[发明专利]一种谷胱甘肽/超声双重刺激响应纳米聚合物囊泡、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种谷胱甘肽/超声双重刺激响应纳米聚合物囊泡、其制备方法及应用。所述纳米聚合物囊泡的制备方法，其特征在于，制备亲水聚酰胺链段、制备疏水聚酰胺链段，将亲水聚酰胺链段与疏水聚酰胺链段混合反应制备多嵌段共聚酰胺，进而制备多嵌段共聚酰胺的纳米聚合物囊泡溶液。本发明制得的纳米聚合物囊泡对谷胱甘肽、超声具有刺激响应特性，同时具有优异可降解性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种谷胱甘肽/超声双重刺激响应纳米聚合物囊泡、其制备方法及应用。

背景技术

根据大量研究表明，阿霉素是一种有效的抗癌药物，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。但是直接注射后通过体液循环到达肿瘤组织的剂量很低，而且会给人体带来严重的副反应。世界上已经有很多研究来发展目标靶向药物传输体系(drug delivery systems,DDS)来增强药效和降低副反应，这些药物载体包括各种形态的纳米粒子、胶束、微胶囊、纳米囊泡等。

聚合物囊泡在药物封装、药物运输、纳米反应器和微米或纳米材料模板等领域拥有着无限可能的应用潜力。在各种药物载体中，聚合物纳米囊泡是一种理想的药物载体。作为一种通过非共价键作用力形成的高亲水性聚合物组装体，囊泡的形态与人体的溶酶体非常接近，从某种意义上说，人体各种组织的细胞都是一个个大的囊泡。

对于目标药物载体，智能型的纳米囊泡尤其重要，因为它可以选择性的在目标区域释放药物，而在别的区域保持稳定，一般体现为对于pH值、温度、离子浓度、谷胱甘肽或者它们之间的组合的刺激响应性。其中，最重要的是谷胱甘肽的刺激响应性，因为肿瘤组织与正常细胞间，以及细胞外液和细胞内的内涵体和溶酶体之间存在着明显的差异，而由肿瘤细胞内液和外液不同浓度的谷胱甘肽浓度产生的环境差异则使得谷胱甘肽刺激响应性也非常重要。除此之外，超声是一种对人体无害的物理信号，信号强弱易于控制，而且可以特定地施加在肿瘤组织，因此超声响应性囊泡对于抗癌药物定点快速释放具有非常积极的作用。

目前，正在积极开发可有效针对肿瘤组织部位的，可以智能化的控制释药从而实现对于肿瘤细胞具有靶向杀伤性的药物的载体。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种谷胱甘肽/超声双重刺激响应纳米聚合物囊泡、其制备方法及应用。本发明制得的纳米囊泡对谷胱甘肽、超声具有刺激响应特性，同时具有优异可降解性。

具体地，本发明提供一种谷胱甘肽/超声双重刺激响应纳米聚合物囊泡的制备方法，其包括下述步骤：

1)在反应球瓶中加入促溶解剂，溶剂N-甲基吡咯烷酮和吡啶，缓慢加热至40-70℃，搅拌使之完全溶解，随后再向溶液中加入含磺酸基的芳香族二元羧酸和亚磷酸三苯酯，待其完全溶解后，再加入稍过量的二元胺，随后关闭控温仪，待溶液冷却后，再抽排三次，用惰性气体置换出体系中的空气，在保持体系惰性气氛下，进行反应，得到亲水聚酰胺链段；

2)在另一个反应球瓶中加入促溶解剂，溶剂N-甲基吡咯烷酮和吡啶，缓慢加热至40-70℃，搅拌使之完全溶解，随后再向溶液中加入二硫代二元羧酸和亚磷酸三苯酯，待其完全溶解后，再加入稍过量的二元胺，随后关闭控温仪，待溶液冷却后，再抽排三次，用惰性气体置换出体系中的空气，在保持体系惰性气氛下，进行反应，得到疏水聚酰胺链段；

3)随后，将疏水聚酰胺链段和亲水聚酰胺链段混合加入到反应球瓶中，同时补加促溶解剂补偿整个反应体系的损失，在惰性气氛下，继续反应，得到共聚酰胺溶液，经沉淀、静置、过滤、洗涤后，收集到多嵌段共聚酰胺，然后将其在30-100℃下真空干燥6-24小时；

4)将多嵌段共聚酰胺溶于去离子水中，制备多嵌段共聚酰胺溶液，在40-60℃下加热搅拌，最后得到多嵌段共聚酰胺囊泡溶液。