[发明专利]克唑替尼药物组合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及克唑替尼药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物降低了辅料用量，便于服用，有利于提高患者顺应性；且本发明的药物组合物安全稳定，具有良好的溶出度。本发明所提供的克唑替尼药物组合物的制备方法操作简便、无溶剂残留、适合工业化生产。

技术领域

本申请属于药物制剂领域，其涉及克唑替尼的药物组合物及其制备方法。

背景技术

肺癌是当前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，其中约104万是肺癌患者，占发病率的11.6％。在美国，非小细胞肺癌(non-small lung cancer，NSCLS)的发生率约占所有肺癌病例的85％，而且是癌症死亡的主要原因。随着中国城市工业化、人口老龄化、农村城市化的推进和人们不良生活方式的存在，肺癌的发病率也呈现逐年增长的趋势。据全国肿瘤防治研究办公室提供的资料：2000-2005年，中国肺癌的发病人数增加了12万，其中男性肺癌患者增至33万人，女性患者增至12万人；说明肺癌已经成为严重威胁人类健康和生存的主要疾病。其中，NSCLC不仅发病率高，而且恶性程度高，容易复发转移，且一般确诊时病情已发展到晚期。传统化疗和放疗虽能在一定程度上改善NSCLC患者的病情，但治疗现状依然不理想。随着人们对NSCLC发生发展的分子机制了解越来越深入，特异性高、不良反应低的分子靶向治疗的研究和临床应用成为了当前NSCLC治疗的热点。

克唑替尼是由辉瑞公司研制开发的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年8月，克唑替尼获美国FDA批准，其胶囊剂上市，商品名为2012年10月在欧洲上市；2013年获CFDA批准在中国上市，商品名为上市规格为：0.2g和0.25g，用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克唑替尼原料药几乎不溶于水，且用药规格却较大，辅料用量相对较少，因此对制剂的要求较高。特别是0.25g规格的胶囊，在辅料重量仅占胶囊内容物重量的50％时，仍需用0号胶囊填充，不便于患者吞咽服用；患者在服用过程中存在不适，用药顺应性差。

CN104971054A提供了一种克唑替尼胶囊及其制备方法，其制备方法为流化床一步制粒、混合、灌装胶囊。其中流化床制粒过程需要使用有机溶剂，并且需要烘干。

因此，亟需寻找一种辅料含量低、质量稳定且安全性高的克唑替尼的药物组合物。

发明内容

一方面，本申请提供一种包含克唑替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，赋形剂占药物组合物的重量百分比为15-40％；其中，填充剂占药物组合物重量百分比为10-35％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-10％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％；所述克唑替尼的粒度分布满足X50≤6μm，X90≤26μm。

在本申请的一些实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10≤2μm，X50≤6μm，X90≤26μm。在本申请的一些典型的实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10＝0.5-1.5μm，X50＝2-6μm，X90＝8-26μm。在本申请的一些更为典型的实施例中，所述克唑替尼的粒度分布满足X10＝0.7-1.4μm，X50＝3.9-6μm，X90＝10.7-25μm。

在本申请的一些实施例中，所述克唑替尼的含水量≤1.0％。

在本申请的一些实施例中，所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为20-37.5％；填充剂占药物组合物重量百分比为15-32％；崩解剂占药物组合物重量百分比为1-8％；润滑剂占药物组合物重量百分比为2-6％。

在本申请的一些典型的实施例中，所述赋形剂占药物组合物的重量百分比为30-35％；填充剂占药物组合物重量百分比为25-28％；崩解剂占药物组合物重量百分比为3-5％；润滑剂占药物组合物重量百分比为3-6％。