[发明专利]一种非甾体抗炎药‑壳聚糖的合成方法及其产物

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种非甾体抗炎药-壳聚糖的合成方法，以及采用上述合成方法制得的非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物。

背景技术

非甾体抗炎药(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs) 具有解热、止疼、消炎、降温、抗风湿等作用，其化学结构与肾上腺皮质激素类似，主要作用机制是在抑制花生四烯酸代谢作用情况下，降低前列腺素合成，是一种不同于其他药理作用机制的化合物。临床常用的包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等，长期大剂量给药可导致胃肠道反应，肝、肾以及血液系统损害等。

壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基后得到的天然氨基葡萄糖缩聚物,生物分子量大，分子中含有丰富的活性基团-NH2和-OH，可以通过酰化、羟基化、烷基化、酯化、羧基化、接枝与交联等反应，可制备壳聚糖衍生物。它具有细胞修复、组织再生和胃黏膜保护作用，有良好的生物相容性并能进行生物降解，降解后的产物还具有抗菌消炎作用，无毒副作用，与非甾体抗炎药具有药效学上的互补和协同作用。并且还具有降低血脂，调节胰岛素分泌，抑制血糖升高的功能，也在抗心率失常、凝血作用和抗凝血作用、防治动脉粥样硬化以及抗肿瘤作用等方面有相关研究报道。

相关文献表明壳聚糖可以与水杨酸、阿司匹林、苯甲酸、吡啶等酸性或碱性药物合成得到复合物，并能在体内产生药理作用，具体如下：

对比文件1为武雪芬,崔晓鸽,李合平,等.壳聚糖-g-水杨酸的药理活性研究[J].中国新药杂志,2009,18(14): 1328-1333，其公开了壳聚糖-g-水杨酸的制备及药理活性。文中记载，在反应瓶中加入壳聚糖（CTS）2.0g(12.5mmol葡萄糖基),水杨酸（SA）1.73 g(12.5mmol),适量的溶剂(或不加溶剂),在一定温度下搅拌或研磨反应至拟定时间,回收溶剂。将回收溶剂后的反应物转入索氏提取器中,用乙醇60mL～ 70mL回流提取至不含游离SA(定量收集回流液)得白色固体粉末CTS-g-SA。将CTS-g-SA制成不同浓度溶液，分别給小鼠外用或灌胃，结果表明在主药阿司匹林浓度相等情况下,壳聚糖-g-水杨酸的抗炎活性和抗凝血活性与阿司匹林相当,即时镇痛作用弱于阿司匹林,长效镇痛作用优于阿司匹林。

对比文件2为刘泳珊，林荣喜，赵振文等. 阿司匹林-g-壳聚糖衍生物的合成初探[J].中国处方药，2017，15（2）：26-28，其公开了阿司匹林-g-壳聚糖衍生物的合成。文中记载，将50mL三氯甲烷加入250mL三口瓶中（冷凝管上端加无水氯化钙除水），加入干燥的壳聚糖2.0g，搅拌均匀后加入干燥的阿司匹林2.3g、活化好的3A分子筛5.0g。混合均匀后，半个小时内缓慢滴加溶解了DCC2.3g、DMAP数粒混合物的三氯甲烷溶液2mL，搅拌下升温至50℃反应6h。反应后过滤，滤渣用适量三氯甲烷洗脱，收集滤液。滤液放置于冰箱冷藏过夜，沉淀析出，过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出。将所得滤液50℃下旋转蒸发浓缩，得少量浓缩液，将浓缩液用20mL蒸馏水萃取2次，收集下层三氯甲烷液，加适量的无水硫酸镁除水，过滤，滤液室温自然挥干溶剂，得产物。称取100~200目柱层析硅胶100g用适量三氯甲烷浸泡，湿法装柱（柱规格50cm×3cm）。硅胶柱装填好后，将上一步的产物加适量三氯甲烷溶解，加入少量硅胶，在研钵中充分研磨，干燥，把混合物小心加入到硅胶柱顶部，分别加上一小片滤纸和少量脱脂棉，完成加样。以三氯甲烷：甲醇（500:5）作为洗脱剂，洗脱过程中，逐渐采用梯度洗脱，直到三氯甲烷：甲醇比达到(500:300)。每次收集50mL洗脱液。取适量硅胶GF254和CMC-Na水溶液铺板，平均厚度约1mm，晾干过夜，活化后备用。以苯：乙醚：冰醋酸：甲醇(100:50:5:1)作为展开剂，在UV254紫外灯下观察，首先确定产物斑点的位置，之后利用条形点样法进行制备性薄层层析，展开、挥散溶剂后在UV254紫外灯下做标记，刮下对应位置的硅胶。然后用三氯甲烷洗脱，收集洗脱液，至洗脱液在紫外灯下无荧光斑点后，停止洗脱，共收集洗脱液1000mL，浓缩到约30mL后，在-50℃下真空冷冻干燥9h，于室温下放置在玻璃干燥器中若干天常温干燥，得到产物。