[发明专利]一种3-羟基头孢菌素的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基头孢菌素的制备方法，包括磺酰化反应、烯胺化反应、溴代反应和闭环反应四步反应。本发明提供的方法具有高收率、低成本和低污染的优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-羟基头孢菌素的制备方法。

背景技术

头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，与7-氨基头孢烷酸具有相似的杀菌机制，能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，是一类高效、低毒、可临床广泛应用的重要抗生素，不仅具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，而且对人几乎没有毒性。

3-羟基头孢菌素是合成头孢菌素类抗生素的重要中间体，其制备方法主要是以青霉素G钾盐(PGK)为原料，进行扩环改造得到。现有技术对于3-羟基头孢菌素的合成，有以下报道：

(1)Yoshioka,M.等人在Pure Appl.Chem.，1987,59,1041中报道了以青霉素G钾盐为起始原料经过五步反应制备3-羟基头孢菌素的方法，其中以噻唑啉烯醇酯衍生物制备3-羟基头孢菌素步骤采用一锅法技术，一锅法产率约为70％。此方法需使用剧毒的甲基磺酰氯为磺酰化试剂；

(2)中国专利CN101525341报道了以噻唑啉烯醇酯衍生物为原料一锅法制备3-羟基头孢菌素的方法，以对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂，收率达到75％以上，产品的纯度大于90％。此方法重复发现磺酰化反应速度慢、原料转化率较低、副反应多，产率较低。

因此，对3-羟基头孢菌素的制备方法做进一步改进是很有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，具有高收率、低成本、低污染的特点。

本发明提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，所述方法包括磺酰化、烯胺化、溴代和闭环四个反应步骤，如下所示：

本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法包括：

(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，

所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；

(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；

(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；

(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；

其中：R¹为苄基或苄氧基；R²为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。

本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第一步磺酰化反应中，反应条件可以是：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。

优选的是，所述反应条件为：在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。

磺酰化反应中使用的催化剂可以是选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种。