[发明专利]一种3-羟基头孢菌素的制备方法

权利要求书

1.一种3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述方法包括：

(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，

所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；

(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；

(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；

(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；

其中：R¹为苄基或苄氧基；R²为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。

2.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述R¹为苄基，所述R²为对硝基苄基。

3.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。

4.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。

5.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。

6.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(2)中，在-10℃～0℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。

7.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(3)中，在-20℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。

8.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(2)和步骤(3)中，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。

9.按照权利要求8所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶和吗啉中的至少一种；

步骤(3)中，所述碱选自吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种。

10.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(4)中：

在10～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素，所述盐酸的浓度为5％～20％。