[发明专利]一种1H‑吲哚‑2‑氧代乙酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于化学物质及其制备技术领域，具体的为一种1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物即N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是当今世界危及人类生命的最常见、最严重疾病。自2010年起，恶性肿瘤已取代心血管疾病成为全世界死亡率最高的疾病，其发病率仍然不断增高。随着分子生物学的发展，抗肿瘤药物从传统的非选择性药物发展到根据针对致病机制中的关键酶或受体来精确设计靶向性药物，通过小分子抑制剂特异性结合到靶蛋白上选择性地阻断肿瘤细胞的过度增殖。目前科学家们已发现了多种抗肿瘤的新药物靶标，在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。

开发酪氨酸激酶抑制剂抑制其在细胞内的功能，进而达到抗肿瘤的目的，具有很好的应用前景。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的酪氨酸激酶抑制剂是目前研究的热点。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种具有新结构的1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物即N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物及其制备方法。

本发明的第二目的在于提供一种1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物即N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物在用于制备治疗或预防涉及酪氨酸激酶抑制剂受体相关疾病的药物中的用途。特别是肿瘤疾病，如在制备抗人肺癌H460细胞药物中的应用。

一种1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物的结构式为：

其中R代表是C₁-C₈的环烷基，氯代或未取代的芳基。

所述的1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物包括2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-N-环丙基-2-氧代乙酰胺、2-(5-氯-2-金刚烷-3H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯乙酰胺、2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺。

所述的1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

A.中间体N-(5-氯-2-甲苯基)金刚烷酰胺的制备：

在干燥的反应瓶中，依次加入2-甲基-5-氯苯胺、碳酸钾、1-金刚烷甲酰氯和溶剂甲苯，在搅拌状态下升温至70～80℃，反应5.5～6.5小时，薄层色谱法检测反应完全后停止反应；反应液冷却至室温，抽滤，得滤饼，然后水洗滤饼，烘干得白色固体产物N-(5-氯-2-甲苯基)金刚烷酰胺粗品，再加入乙醇重结晶，得N-(5-氯-2-甲苯基)金刚烷酰胺，收率为85～90％；

B.中间体5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚的制备：

在干燥的反应瓶中，依次分别加入步骤A中得到的N-(5-氯-2-甲苯基)金刚烷酰胺、溶剂四氢呋喃，在搅拌状态降温到0～10℃，氮气保护下滴加正丁基锂，保温反应3.5～4.5小时，薄层色谱法检测反应完全后停止反应，用稀盐酸调pH至7～7.5后分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色固体产物中间体5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚，收率为60～65％；

C.中间体2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的制备：

在干燥的反应瓶中，依次分别加入步骤B中得到5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚，无水乙醚，搅拌状态降温到0～5℃，滴加草酰氯的乙醚溶液，保温反应1～2小时，薄层色谱法检测反应完全后，停止反应，过滤干燥，得2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯化物，收率为70％～85％；

D.N-取代2-(5-氯-2-(金刚基-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺衍生物的制备：

在干燥的反应瓶中，依次加入2-(5-氯-2-金刚烷-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯、溶剂甲苯、碳酸钾、取代胺升温到55～65℃，反应5.5～6.5小时，薄层色谱法检测反应完全后停止反应；反应液冷却至室温，抽滤，得滤饼，水洗滤饼，烘干得黄色固体产物1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物粗品，再加入乙醇重结晶，得1H-吲哚-2-氧代乙酰胺衍生物，收率为80～90％。