[发明专利]达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用，具体地，本发明涉及[(1S,2R)‑3‑[[(4‑氨基苯基)磺酰基](2‑甲基丙基)氨基]‑2‑羟基‑1‑(苯基甲基)丙基]‑氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑基酯的新晶型及其制备方法，所述晶型稳定，易于保存，且流动性更好，并且制备方法简单，可工业应用，具有广阔的药物前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。

背景技术

达鲁那韦，英文名：Darunavir，化学名称为：[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯，其结构式如下：

达鲁那韦是由强生公司(Johnson&Johnson)的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司(Tibotec)开发的一种新的蛋白酶抑制剂，是治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制剂，已在美国，欧盟及其他国家和地区上市，商品名为Prezista。

专利WO2003106461公开了多个达鲁那韦多晶型及其制备方法，包括达鲁那韦乙醇溶剂合物、水合物、甲醇溶剂合物、丙酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物、乙酸乙酯溶剂合物等。

专利WO2011083287公开另一种水合物晶型，其水分含量约为3.0～8.5％，X-粉末射线衍射谱图的2θ值在7.12、9.42、10.04、10.34、11.36、12.94、13.86、16.78、17.54、18.38、18.56、18.90、19.14、20.14、20.64、20.88、21.28、21.74、21.92、22.84、23.20、23.50、23.68、25.20、26.44、27.54、28.34、29.28、30.44、32.80°处有特征峰，测试误差为±0.2°。

专利CN102584844A公开了达鲁那韦无水物晶型，其X-粉末射线衍射谱图的2θ值5.55、7.32、8.40、9.16、11.17、11.78、14.65、16.83、17.33、18.46、18.92、19.44、22.17、22.47、27.99处有特征峰，测试误差为±0.2°。

同一种药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要影响，从而大大影响生物利用度。

鉴于达鲁那韦的广泛应用，本领域迫切需要研发达鲁那韦的新晶型或新的水合物形式，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、稳定、流动性好的达鲁那韦新晶型。

本发明的第一方面提供了一种D1型达鲁那韦晶体，所述晶体使用X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角，包括3个或3个以上选自下组的特征衍射峰：5.2±0.2°、7.5±0.2°、8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°和27.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶体有基本如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

在另一优选例中，所述晶体的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)25～150℃范围内有单一熔融吸热峰；和/或所述晶体的吸热转变温度的起始值为75±3℃。