[发明专利]一锅法连续流生产阿贝卡星的方法

说明书

本发明提供了一锅法连续流生产阿贝卡星的方法。该方法以地贝卡星的硅烷化物和活性硫酯为起始原料在微反应器中进行反应。本发明采用活性硫酯结合微通道反应器高选择性的优势，不仅减少了一步肼解工序，而且还提高了反应的选择性，产品转化率提高至70％以上，极大地降低了后续纯化分离的难度，减少了废液和废渣的排放。而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备阿贝卡星，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。

技术领域

本发明涉及一种利用微反应器一锅法连续流制备阿贝卡星的方法，属于医药技术领域。

背景技术

自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生的链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖甙类抗生素具有氨基糖与氨基环醇结构，由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，是临床上一类重要的广谱抗感染类药物，具有抗菌能力强、抗菌谱广、化学性质稳定、易于吸收和代谢等特点；此类抗生素在抗菌谱、抗菌机制、血清蛋白结合率、胃肠吸收、经肾排泄及不良反应等方面也有共性。在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗。现在仍然是治疗细菌感染尤其是结核菌和革兰氏阴性菌感染的首先药物。

在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前氨基糖苷类品种中是最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症，并且2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。阿贝卡星的结构式如下所示。

目前现有技术中公开的阿贝卡星的合成方法有以下几种：

美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。其合成路线为：

其中，R代表R₁代表Cbz-L-HABA代表

该合成方法存在以下问题：

(1)在反应A和反应B中分别采用了两种试剂来保护氨基，这会带来操作上的不便，进而影响到产率，并且反应A中所用溶剂为二甲基亚砜，会造成后处理困难。

(2)保护基R的脱除采用的是氢化还原法，这同时很有可能也会将一部分侧链脱除，造成产率下降。

中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种阿贝卡星的合成方法，其合成路线如下：

该方法虽然克服了美国专利US4297485中因采用金属离子络合法而产生的问题，但是在氨基保护时，即反应g中，二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制，往往会造成产物7的低收率，同时该专利中合成阿贝卡星所用起始原料为未氢化的地贝卡星，在最后氢化时，采用的催化剂为氧化铂，这使得生产成本大大上升。

以上几条路线均有各自的优势，但产品转化率均较低，反应过程中易产生较多异构体，对后续的纯化分离要求较高，并且反复洗脱过程中产生大量废水，另外，在最后一步脱保护基时用到水合肼进行肼解，产生大量不易回收和降解的固体废渣。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种一锅法连续流生产阿贝卡星的方法。该方法采用活性硫酯结合微通道反应器高选择性的优势，不仅减少了一步肼解工序，而且还提高了反应的选择性，产品转化率提高至70％以上，极大地降低了后续纯化分离的难度，减少了废液和废渣的排放。而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备阿贝卡星，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。其反应路线如下所示。