[发明专利]恶性肿瘤转移抑制用药物

说明书

本申请是申请日为2012年2月27日、申请号为201280010874.4(国际申请号为PCT/JP2012/054841)、发明名称为“恶性肿瘤转移抑制用药物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及将以利尿钠肽受体GC-A及GC-B激动剂为代表的血管内皮细胞内cGMP增强剂(vascular endothelial intracellular cGMP enhancer)作为有效成分的、包括癌在内的恶性肿瘤的转移抑制用药物组合物。

背景技术

以癌为代表的恶性肿瘤是基于细胞的异常增殖的疾病，作为恶性肿瘤的最大的特征是向周边组织的浸润和向其它脏器的转移。自古以来已知恶性肿瘤患者的死因很多并不是原发病灶的增大，而是伴随肿瘤细胞的远转移的多脏器衰竭，恶性肿瘤转移的控制近年来也未实现，是癌治疗全体中的最重要课题之一。

上皮系恶性肿瘤(癌)的转移被认为是通过基于上皮间质转换(Epithelial to Mesenchymal Transition、以下称为“EMT”)癌细胞获得运动能力及浸润能力、向周边组织的浸润、向血管或淋巴管的移动和侵入、向远组织的定植和转移病灶的形成等多种生理现象而引起的，近年来特别是EMT受到注目。在正常的上皮组织中，细胞彼此介由粘接分子紧密地接合而形成组织，但是EMT是随着恶变的进行，细胞彼此的粘接能力丧失而向获得游走能力·运动能力的细胞转换的现象。在EMT的过程中，由于E钙粘附蛋白的表达减少，N钙粘附蛋白的表达亢进，所以可以认为N钙粘附蛋白/E钙粘附蛋白的基因表达比为EMT的指标。通过该EMT获得游走能力·运动能力的癌细胞由于能够进行从原发病灶向周边组织的浸润、向血管或淋巴管的侵入，所以成为癌转移的触发(非专利文献1：Thomas R.Geiger et al.,Biochim.Biophys.Acta.、2009年、293-308页)。此外，在上皮系以外的恶性肿瘤(肉瘤等)中，也是恶变而获得运动能力·浸润能力的肿瘤细胞向血管等侵入，经由向远组织的血管内皮的定植、向组织内的浸润，从而形成转移病灶。这样，恶性肿瘤的转移是以与肿瘤细胞的增殖完全不同的机制进行的，通过现有的具有细胞毒效果或细胞增殖抑制活性的药剂无法充分抑制。此外，这些药剂一般存在对正常组织的不良影响，在长期给予的情况下存在副作用严重的问题。为了控制恶性肿瘤转移，通常需要长期的给予，所以期望发现·开发用于抑制转移的安全性高的药剂。

细胞内的cGMP作为介导生物体的信号传导的第二信使被广泛所知，特别是在血管平滑肌的控制中被经常研究。一般已知血管平滑肌细胞的细胞内cGMP的上升会使平滑肌松弛，血压下降，作为具有这种作用的药剂的代表性例子，可列举出利尿钠肽。

已知被称为利尿钠肽的肽有心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)及C型利尿钠肽(CNP)，这些肽通过在细胞内与具有鸟苷酸环化酶结构域的膜跨受体特异性地结合，使细胞内的cGMP上升，从而表现出各种生理活性。已知作为这种受体有利尿钠肽受体GC-A(别名：NPR-A)和利尿钠肽受体GC-B(别名：NPR-B)这2种，ANP和BNP与GC-A特异性结合，CNP与GC-B特异性结合(非专利文献2：Silver MA,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,2006年,15卷,14-21页)。

ANP是在心房细胞中产生并分泌的具有由28个氨基酸构成的环状结构的肽，在肾脏中显示利尿作用，在血管中松弛·扩张血管平滑肌。ANP进一步对肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管加压素产生拮抗作用。这些作用综合地通过血压的下降、体液量的降低等向减轻心脏负担的方向起作用。BNP是从脑中发现的具有由32个氨基酸构成的环状结构的肽，但在之后的研究中判明与脑相比主要在心肌细胞中产生并分泌，具有与ANP同样的作用。ANP和BNP与GC-A特异性地结合，促进cGMP的产生而表现出上述的作用(非专利文献3：Yoshibayashi M.et al,Eur.J.Endocrinol.,1996年、135卷，265-268页)。实际上，在充血性心力衰竭等中伴随着心房充盈压的上升ANP的分泌得到促进，通过上述的作用而起到减轻充血性心力衰竭等症状的作用，人型ANP(hANP)在日本作为急性心力衰竭治疗药在临床上使用。此外，在心力衰竭患者中BNP分泌也亢进，通过上述的作用而起到缓解伴随心力衰竭的诸症状的作用，人型BNP(hBNP)在美国等中作为急性心力衰竭治疗药被认可。