[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂的中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂的中间体的制备方法。本发明的酪氨酸激酶抑制剂的中间体的制备方法包括如下步骤：在乙酸乙酯和水中，在氯化铵和铁粉的作用下，将化合物II进行如下的反应得到化合物I即可。该方法产物产率和纯度高，后处理简单，适于工业化生产：

技术领域

本发明涉及了一种酪氨酸激酶抑制剂的中间体的制备方法。

背景技术

tivozanib hydrochloride monohydrate(AV-951)是一种口服VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，旨在治疗Refractory Advanced RCC，由日本麒麟株式会社发现，其欧美市场由美国AVEO Pharmace-uticals和日本Astellas Pharma合作开发。血管内皮生长因子(VEGF)途径在血管发生中起重要作用，其在癌症中是关键的，于血管生成，新血管的形成，对于内皮细胞增殖，迁移和存活是必需的。目前有五种已知的VEGF配体(A，B，C，D，PLGF)和三种VEGF受体(1，2和3)，为了最佳地抑制VEGF途径，关键的是有效阻断所有三种VEGF受体，因为它们在癌症血管发生中起重要作用：1)VEGF受体1对于调节内皮细胞存活和血管形态发生至关重要；2)VEGF受体2是内皮细胞增殖和迁移的主要受体；3)VEGF受体3促进内皮萌芽和血管网络形成。本品结构上是一种喹啉脲衍生物，通过选择性抑制VEGF来抑制血管生成，以期达到治疗难治性晚期肾癌的疗效。2016年3月进入EU的NDA申请阶段。AVEO基于AV-951是对三种VEGF受体都有效、选择性、长半衰期的抑制剂，优化VEGF阻断，同时使靶外毒性最小化，这可以使得与其他疗法的组合更加可耐受。本发明涉及到酪氨酸激酶抑制剂的中间体2'-氨基-4',5'-二甲氧基苯乙酮(I)的合成，结构如下所示：

目前有关此中间体(I)的制备方法有以下三种：均以1-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙酮为原料。

方法一，参照专利EP 1559715 A4[P].2006用乙酸作溶剂，5％钯/碳催化，在40℃下混合物所加氢气为2kg/cm²，反应8h。将反应液过滤，然后用甲醇洗涤。滤液用氢氧化钠水溶液中和，然后减压浓缩。加水搅拌过夜，然后过滤，并用水洗涤。将甲苯加入到过滤的产物中，并将混合物加热到80℃并搅拌1h。将反应溶液趁热倾析，然后将残余物在减压下浓缩。将残余物过滤。用甲苯洗涤，并在减压下干燥，得到2-氨基-4,5-二甲氧基-苯乙酮(I)，文献收率61.4％。此法收率低，需用昂贵的金属催化剂和压力设备，并不是很好的选择。

方法二，参照中国新药杂志，2013(1):26-29.这篇文献，用乙酸乙酯和水作溶剂，用乙酸活化的铁粉还原，回流下反应5h。趁热过滤，滤液用碳酸钠固体调节pH至9～10。搅拌15min后过滤，水洗。真空干燥(70℃，4h)，得到2-氨基-4，5-二甲氧基-苯乙酮(I)，文献收率81％。此法由于用乙酸参与反应，产品杂质较多，不易纯化，而且产生的醋酸亚铁呈胶体状，难以处理，三废排放多。

方法三，CN105315285(化合物a1-2的制备)，用THF/水作溶剂，还原铁粉和氯化铵做还原剂，在65℃，反应3小时，收率93％，纯度90％。本方案产品的纯度不高，尚需精制纯化；

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的制备化合物I的方法中需要昂贵的催化剂昂贵压力设备，或者产品杂质多，纯度不高，不易纯化等缺陷，而提供了一种中间体I的制备方法。该方法有以下优点：所用还原剂廉价，产物产率和纯度高，后处理简单，适于工业化生产。

本发明提供了一种如式I所示的酪氨酸激酶抑制剂的中间体的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯和水中，在氯化铵和铁粉的作用下，将化合物II进行如下的反应得到化合物I即可：