[发明专利]一种拉帕替尼中间体2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，是抗癌药拉帕替尼的重要中间体。英文名为2-(Methylsulfonyl)-ethanamine hydrochloride，CAS号为104458-24-4，分子式为C₃H₁₀ClNO₂S，结构式为：

目前，文献报道的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成过程，主要有以下几种：

专利US20020026052A1及专利WO2001072711A1报道了以甲砜基乙腈为起始原料，通过三氟化硼-甲硫醚体系进行还原反应制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该合成方法的原料甲砜基乙腈市场上无销售，且合成方法复杂，生产成本高。同时该合成方法还采用三氟化硼作为还原剂，不易实现工业化生产。

专利WO2008024439A3报道了以2-甲硫基乙胺为原料，经BOC保护氨基、氧化、脱保护、成盐得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线总收率高，反应条件温和，可以实现工业化生产。但是由于引入保护基BOC，延长了反应步骤，同时也增加了三废处理的难度，增加了环保的压力。

季兴等报道了一种拉帕替尼的合成方法(季兴,王武伟,许贯虹,等.拉帕替尼的合成方法[J].中国医药工业杂志,2009,40(11):801-804)。该方法中，以2-甲硫基乙醇为起始原料，通过甲磺酰氯活化羟基，再与邻苯二甲酰亚胺反应，再经氧化，脱保护制备2-甲砜基乙醇，它可以进一步制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线步骤复杂，环保压力同样巨大。

随着拉帕替尼原料药需求量的逐年增长，2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的需求量也在不断提升，开发一种低成本、高收率、环保的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成方法成为我们新的研究课题。

发明内容

本发明通过反复试验，不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、产品质量好、收率高、成本低，更适合于工业化生产的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。该方法以简单易得、价格便宜的2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠为起始原料，在碱性条件下，通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺，再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-甲砜基乙胺盐酸盐。

本发明的技术方案是：一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，以2-氯乙胺盐酸盐(化合物2)为起始原料，在碱性条件下，与甲硫醇钠通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺(化合物3)；然后再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物1)。其合成路线如下所示。

具体包括以下步骤：

1)2-(甲硫基)乙胺的合成

将2-氯乙胺盐酸盐溶解在水中，在0～5℃温度下加入氢氧化钠溶液调节pH值至12以上；然后在0～5℃温度下滴加甲硫醇钠水溶液，滴毕，室温反应10～12小时；反应液经萃取、水洗、干燥、蒸馏回收溶剂后，剩余油状物常压蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺；

2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成

将2-(甲硫基)乙胺溶解在水中，加入浓盐酸调pH值至3～4，然后在25～30℃下滴加过氧化氢溶液，滴毕，保持25～30℃反应8～12小时，反应液减压蒸除溶剂，再加入有机溶剂精制，得到2-(甲基亚砜基)乙胺盐酸盐。

优选的，所述步骤1)中2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠的摩尔比为1：1.0～1.2。

优选的，所述步骤2)中将2-(甲硫基)乙胺与过氧化氢的摩尔比为1：2.0～2.5。

优选的，所述步骤1)中甲硫醇钠水溶液的质量百分比浓度为15～30％，更优选为20％；甲硫醇钠滴加时间优选为0.5～1h。

优选的，所述步骤1)中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为15～50％，更优选为30％。

优选的，所述步骤2)中过氧化氢溶液的质量百分比浓度为20～50％，更优选30％。滴加时间优选为1～1.5h。

所述步骤2)中，精制用有机溶剂为乙醇、异丙醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种或几种，优选乙醇。

本发明的有益效果是：

1)化合物3的合成直接采用简单易得且价格低廉的2-氯乙胺盐酸盐与甲硫醇钠，以水为介质反应，通过萃取、蒸馏得到高纯度的化合物3，该步骤三废少且易处理、收率高，反应条件温和，适合工业化生产；