[发明专利]丹酚酸A的中间体及其制备方法和丹酚酸A的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备丹酚酸A的中间体、其制备方法以及通过其制备丹酚酸A(如式I所示)的方法。具体而言，本发明涉及一种如式II所示的化合物，其中，R¹为氢或羧基保护基。本发明还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法以及通过如式II所示的化合物制备丹酚酸A的方法，该方法具有反应条件温和，操作简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种制备丹酚酸A的中间体、其制备方法以及通过其制备丹酚酸A的方法。

背景技术

丹酚酸A(缩写SAA)，化学名(2R)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基]-3，4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸(如式I所示)，为中药材丹参提取物，经过研究发现，其具有多种药效功能，适用于心绞痛及急性心肌梗塞；用于脑血栓形成的后遗症亦有效；此外还可用于血栓闭塞性脉管炎、硬皮病、视网膜中央动脉栓塞、神经性耳聋、白噻氏综合征及结节性红斑等。

丹酚酸A的合成方法大致分为从天然中药材中提取和化学合成两种方式。在中药材提取方面，例如，朱长福等在CN1830947A公开了一种丹酚酸A的提取方法，将丹参药材用水或醇提取，提取浓缩液后，采用高温高压反应，过柱色谱纯化丹酚酸A，再经调pH值，用有机溶剂萃取，浓缩干燥，即得丹酚酸A，提取物中丹酚酸A含量可达80％以上，并可实现大规模生产。瞿海斌等在CN101353306A公开了一种丹酚酸A的精制方法，采用有机溶剂萃取法萃取丹参水提液获取丹酚酸A粗提物、用酸水萃取去杂质、有机相经浓缩、干燥后获得高纯度丹酚酸A。该发明方法纯化回收率达95％以上，丹酚酸A的纯度达90％以上。但天然中药材提取存在一些缺点：丹酚酸A的含量较低，含有较多杂质，未能对杂质有所控制，产品无法达到药用标准，无法实现规模化生产。

丹酚酸A也可以通过从提取后的丹酚酸B或者紫草酸经过一步化学反应转化制得，例如江西青峰医药在CN103012148B公开了一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法，取水提取或醇提取的丹参提取液，其中提取液中丹酚酸B浓度为1mg/ml～30mg/ml或加水稀释至1mg/ml～30mg/ml，加入与丹酚酸B的摩尔百分比为0.1％～3.0％的催化剂，加碱调节pH为3.0～6.5，转化温度为100～140℃，转化时间为1～6小时，冷却，加酸调pH至2.5～3.0，静置，离心，得丹酚酸A转化液，测定丹酚酸A含量，其中所述的催化剂为氯化铁、三氯化钌、氯化铝、氯化锌、氯化钯的一种或几种。该方法虽然比直接从植物中提取丹酚酸A的效率更高，但是总体上仍然需要进行多次的纯化操作，产生大量的废液。

在化学合成方面，陈卫强等在CN105085267A公开了一种合成丹酚酸A的合成工艺，从起始原料2，3-二甲氧基苯甲醛出发经过还原，溴代等多步反应合成丹酚酸A。该路线存在以下问题：在第二步使用了液溴，不利于安全生产操作；在最后一步脱甲氧基保护中，该保护基非常稳定，需要使用三溴化硼进行水解，而且反应收率只有5.9％，不符合实际生产要求。

Zheng等在Tetrahedron 2016-72-5047中通过研究从起始原料2，3-二甲氧基苯甲醛出发，经过多步反应合成丹酚酸A。该路线存在以下问题：第一步使用较为昂贵的钌金属试剂，使路线的合成成本大大增加；在最后一步脱甲氧基的反应中，同样需要使用三溴化硼，副产物多，收率只有27％，无法实现产业化规模生产。

王金辉等在CN102827002A公开了一种丹参酚酸A(缩写SAA)的化学全合成方法，由2，3-二甲氧基苯甲醛经还原，溴化，Wittig反应，正丁基锂脱溴上醛，Knoevenagel反应得到。上述两片段缩合成酯，经三甲基氢氧化锡选择性脱除羧酸甲酯上的甲基，最后使用三溴化硼脱去酚羟基上的甲基保护基得到丹参酚酸A。