[发明专利]一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：（1）2‑氨基‑1‑(3,4‑二羟基苯基)‑乙酮的制备；（2）异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备；（3）盐酸异丙肾上腺素的制备。本发明选用甘氨酸、氯化锌的反应体系，而非选择一氯乙酸、三氯氧磷的反应体系，不但降低了环保成本，并且还提高了反应收率，利于工业化生产；反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及医药化合物的制备方法，尤其涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。

背景技术

盐酸异丙肾上腺素，英文名：Isoprenaline Hydrochloride，分子式：C11H18ClNO3，化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐。盐酸异丙肾上腺素又称喘息定、治喘灵，拟肾上腺素药物，有舒张支气管的作用。用于抑制支气管哮喘发作，亦用于过敏性哮喘急慢性肺哮喘。其化学结构式如下：

目前生产盐酸异丙肾上腺素主要采取以下反应路线：

邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的作用下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚(Ⅰ),氯乙酰儿茶酚(Ⅰ)与异丙胺反应，再后用氯化氢气体成盐得到异丙肾上腺素酮体盐酸盐（Ⅲ），异丙肾上腺素酮体盐酸盐（Ⅲ）在钯碳作用下经催化加氢还原得到盐酸异丙肾上腺素（Ⅳ）。

此路线中邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的条件下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚(Ⅰ)，反应收率较低，而且反应过程中极易粘稠，导致喷料状况现象时有发生，而且反应中产生大量的氯化氢气体，极难处理。并且需要用到三氯氧磷及一氯乙酸，三氯氧磷及一氯乙酸对人体危害性很大，两者也极具腐蚀性，而且反应之后的含磷废水也极难处理。

因此，寻找一条成本低、安全环保无损环境并适合与工业化生产的盐酸异丙肾上腺素绿色合成工艺具有重要的现实意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，该工艺简单、安全环保并便于实际操作的盐酸异丙肾上腺素绿色合成工艺。

本发明是通过如下技术方案实现的，提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：

（1）2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备：邻苯二酚与甘氨酸在氯化锌的作用下通过傅克反应得到2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮；

（2）异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备：2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷反应，再后用氯化氢气体成盐得到异丙肾上腺素酮体盐酸盐；

（3）盐酸异丙肾上腺素的制备：异丙肾上腺素酮体盐酸盐在钯炭作用下经催化加氢还原得到盐酸异丙肾上腺素。

本发明合成盐酸异丙肾上腺素的反应方程式如下:

作为优选，步骤（1）2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷，降温至10-15℃时加入催化剂，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸的1,2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应12-20小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7-7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮。

作为优选，邻苯二酚与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.1。

作为优选，催化剂与邻苯二酚的重量比为1:3-5，催化剂选用氯化锌或氯化铝。