[发明专利]一种具有肿瘤主动靶向功能的紫杉醇脂质体制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，特别涉及一种具有肿瘤主动靶向功能的紫杉醇脂质体制剂及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，它已成为人类首位死因，其发生率继续呈上升趋势。但典型的化疗药物有水溶性差，半衰期短，治疗指数狭窄，全身毒性大等缺陷。寻找高效、低毒的抗癌药物与新的制剂，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题之一。紫杉醇具有抗肿瘤活性，作为晚期卵巢癌的二线治疗药物，以及在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗中显示令人鼓舞的疗效。目前，紫杉醇有 3 种制剂应用于临床：一种是聚氧乙烯蓖麻油－无水乙醇1:1的静脉注射液（如泰素），该注射液可增加紫杉醇溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应，骨髓抑制，神经毒性，心血管毒性，肝肾毒性等，给药前还需要进行繁琐的抗过敏处理；另一种紫杉醇制剂是美国生物科学公司紫杉醇纳米－清蛋白混悬液，然而具有更明显的骨髓抑制作用，且呈剂量依赖型，其神经毒性作用也较强；注射用紫杉醇脂质体（力扑素）于2004 年在我国上市，该制剂利用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹，去除了原来的溶媒，具有改善药物的溶解性，在一定程度上延长药物的半衰期，提高药物靶向性和降低药物不良反应等优点，但由于其被动靶向作用，其对肿瘤的选择性并未显著提高，抗肿瘤疗效与传统剂型没有明显差异,仅减轻了由原溶媒引起的变态反应，其他不良反应与原剂型相当。于是，许多新型紫杉醇剂型也正在研制开发和临床试验阶段，这些将进一步提高紫杉醇的疗效，降低毒性，从而使其临床应用更加广泛。

近年来各种纳米载体包括脂质体，纳米粒及胶束等可以改善化疗药物的溶解性，延长其在体内的半衰期，减少正常细胞对药物的吸收，增加药物在肿瘤细胞中的蓄积, 从而达到最大的抗肿瘤疗效和最小的毒副作用。化疗药物的功能型脂质体剂型在动物体内外实验和临床试验中取得了显著的成功。长循环脂质体是在常规脂质体的磷脂双分子层中加入了一种柔性的的亲水性聚合物，如聚乙二醇（PEG），在口服，注射和外用剂型中是最常见和最有效的用以避免药物意外代谢的药物载体。聚乙二醇脂质体阿霉素（Doxil®）降低了药物与血浆蛋白和单核吞噬细胞的相互作用，在人体血液中的半衰期达到了55小时。但长循环脂质体最终还是不能避免被单核巨噬细胞吞噬，而容易蓄积到肝，脾等组织，在肿瘤等病变组织的积累量过低而导致治疗效果不理想，同时容易产生毒副作用，所以开发特定靶向的药物载体是至关重要的。

受体介导的靶向脂质体是提高药物疗效的重要手段之一，并成为近年来人们研究的又一热点。其主要机制是利用某些组织特有的受体或肿瘤细胞过表达的受体，通过受体介导的内吞作用将所携带的药物靶向传递到肿瘤组织或细胞。目前作为靶向材料的多为与靶组织抗原相关的抗体或配体。据报道，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），在多种肿瘤细胞，如黑色素瘤，乳腺癌，前列腺癌，非小细胞癌中都有高表达，而在正常组织中低水平表达，从而成为肿瘤靶向治疗的一个重要靶标。据报道，肽KRTGQYKLC（bFGFp）可以通过结合碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与FGFR1作用，是一种有效的肿瘤细胞靶向配体。bFGFp修饰的聚乙二醇（PEG）脂质体已被报告是一种用于减少非特异性结合的有效的蛋白定位方法。Terada等人报道，含10%m PEG3000/bFGFp的脂质体，能够使NIH3T3、A549和BL6等高表达FGFR的细胞对其摄取率显着增加，但没有增加在无FGFR的表达的CHO-K1细胞中的摄取率。被截短的人碱性成纤维细胞生长因子（tbFGF）肽（aa30-115），其包含碱性成纤维细胞生长因子受体结合位点和肝素结合位点的一部分。tbFG肽能有效地结合到细胞表面上的FGFR，但并没有刺激细胞增殖的作用。使用此 tbFGF肽，由FGFR介导的阳离子脂质体可以特异地结合到FGFR过度表达的肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞上。这种载药系统不仅提高了肿瘤细胞和HUVEC细胞对化疗药物的摄取，同时，在抑制肿瘤生长和改善荷瘤小鼠生存率方面的作用显著。因此，我们构建了表面化学偶联tbFGF的脂质体纳米给药系统, 具备对FGFR过度表达的肿瘤细胞的靶向能力,在体外细胞实验中显示出了更强的细胞毒性,在移植瘤模型小鼠体内显示出了延长的半衰期和更高的血药浓度和AUC。

发明内容

本发明的目的在于克服现有小分子抗肿瘤药物剂型存在水溶性差、半衰期短和毒副作用大等临床缺陷的上述不足，提供一种具有肿瘤主动靶向功能的紫杉醇脂质体制剂。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：