[发明专利]奥泽沙星杂质及其用途

说明书

本发明公开了一种新化合物，为奥泽沙星的一种新杂质。本发明还公开了这一杂质的制备方法以及应用。本发明所公开的制备方法操作简单、成本低。本发明为奥泽沙星原料和/或制剂的定量及定性分析提供了对照品，提高了奥泽沙星的质量标准，提高了奥泽沙星的质量及用药安全。

技术领域

本发明涉及一种无氟喹诺酮抗菌药的杂质，具体的说为奥泽沙星的杂质及其应用。

背景技术

奥泽沙星(Ozenoxacin)是Ferrer公司研发的一种用于治疗脓疱性皮炎和其他皮肤感染的新型无氟喹诺酮抗菌药，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，作为乳膏(10g，1％)治疗皮肤细菌感染，包括革兰氏阳性的皮肤和软组织感染。目前该化合物已经成功完成了治疗成人及儿童脓疱性皮炎的III期临床试验，显示出更强的抗菌活性，安全性和耐受性均较好。奥泽沙星已于2014年7月在日本上市，2015年9月获批用于治疗痤疮和皮肤感染(10g，2％，凝胶剂)。

奥泽沙星的化学合成线路较长，在其合成过程中，式II化合物是其重要的一个中间体。式II化合物为已知化合物，在德国专利DE 3441788(发明名称：ALKYL-1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINCARBONSAEUREN,VERFAHR EN ZU IHRERHERSTELLUNG SOWIE DIESE ENTHALTENDE ANTIBAKTERIELLEMITTEL，1986年5月15日公开)中公开了其制备方法如下：

本申请人在合成试验中发现式II的纯度将直接影响到最终产物奥泽沙星的产品质量。在式II的药学分析中发现其有一较大杂质峰，这一较大杂质峰经过工艺优化仍不能消除(最低归一含量0.5％)，且无法确切推断其来源。对该杂质进行分离制备，通过对其结构确证，以此可以确定其来源，产生机理，在工艺中控制其反应试剂和反应条件(如碳酸钾的添加、水分等)，从而防止或降低杂质的产生，进一步控制其含量，保证最终产品奥泽沙星的质量。

发明内容

本发明的目的提供高纯度的奥泽沙星。

本发明提供了一种奥泽沙星中间体杂质，如下式I所示。

分子式：C₁₁H₇ClO₄

分子量：238.62

本发明还提供了一种奥泽沙星中间体杂质的用途，即在检测奥泽沙星原料和/或制剂中的应用。

本发明还提供了一种制备奥泽沙星中间体杂质的方法，包括以下步骤：

A、称取奥泽沙星中间体，用乙腈-水溶液溶解制成中间体的乙腈-水溶液，

B、取步骤A的乙腈-水溶液，注入制备液相色谱仪，

C、收集中间体杂质目标馏分，

D、连续多次进样，收集合并目标组分，

E、旋蒸发浓缩干燥，即得。

其中所述的步骤A的中间体浓度为5～30mg/ml，优选为20～30mg/ml。

其中所述的步骤A的乙腈-水溶液，乙腈与水的体积比为1：0.10～1，优选为1：0.15～0.35。

其中收集馏分的时间大约为1.3-3.5min左右。具体可视A、B流动相的洗脱比例及不同流速做调整。

其中所述的色谱条件为：

色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

检测波长：240nm；

流速：10～30ml/min，