[发明专利]一种盐酸左布比卡因的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。本发明采用消旋或S构型的2‑哌啶甲酸为起始原料，与正丁醛反应后通过硼氢化物还原反应得到1‑丁基哌啶‑2‑羧酸，之后与2,6‑二甲基苯胺缩合反应生成布比卡因或左布比卡因，经过后续处理得到终产物盐酸左布比卡因。本发明相对于现有合成路线具有合成路线短、方法简单、操作方便、成本低廉、易于工业化生产且本发明各步反应条件较为温和、工艺稳定、避免使用强腐蚀性氯代试剂、减小对环境的污染等优点。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及盐酸左布比卡因的制备方法。

背景技术

左布比卡因是消旋布比卡因的单一异构体，由英国Chiroscience公司(现UCB公司)开发，属于长效酰胺类局麻药,适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。截止2010年2月，左布比卡因已在全球60余国家上市销售。

盐酸左布比卡因的结构式如下所示：

现有文献报道的盐酸左布比卡因主要合成路线如下：

合成路线一(CN 104003930以及湖南大学硕士论文《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》)

此反应路线中，哌啶甲酸与盐酸成盐步骤需要干燥除水，操作繁琐；制备哌啶酰氯需要强腐蚀性二氯亚砜，且生成的酰氯中间体稳定性差，对水敏感，这对反应溶剂的无水要求非常高；该酰氯中间体和2,6-二甲基苯胺反应的收率低，只有60-65％，文献报道的丁基化反应收率在70％左右，导致两步反应的总收率较低(40％左右)，从而造成成本过高，不利于工业化生产。

合成路线二(CN 105418489A)

该合成路线以哌啶甲酸为原料，首先将哌啶环上的仲胺用苄氧羰基(Cbz)保护，再使哌啶环上的羧基与2,6-二甲基苯胺进行酸胺缩合反应得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，再通过氢化反应使仲胺脱Cbz保护基得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶中间体，使该中间体的仲胺与溴丁烷进行丁基化反应，后经酸化成盐生成盐酸布比卡因。

在本合成路线中，起始原料哌啶甲酸经过上Cbz保护，后期需要再将该保护基脱掉，制备工艺路线延长，增加了生产周期，三废产生增多，导致工业化生产成本大幅增高，不利于工业化生产。

综上所述，现有技术中盐酸左布比卡因合成路线中存在着合成路线长，操作繁琐，反应条件苛刻，生产成本高，不利于工业化生产的缺点。盐酸左布比卡因的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸左布比卡因的制备方法。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种盐酸左布比卡因的制备方法，具体包括如下步骤：

具体包括如下步骤：

(1)以消旋或S构型的2-吡啶甲酸为起始原料，将起始原料与正丁醛加入到有机溶剂中，搅拌反应1小时，之后加入硼氢化物，升温至30～40℃，并在此温度下反应5～6小时，得到消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸；

(2)将步骤(1)中所述消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸与活化剂依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应1小时，之后加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃条件下缩合反应8～24小时，生成消旋布比卡因或左布比卡因；