[发明专利]一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含杂环稠合化合物的合成方法，特别地涉及一种含氮药物中间体吲哚衍生物合成方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

在有机化学合成技术和药物化学领域中，吲哚类化合物作为一种含氮稠合环化合物，在药物化学中间体合成技术领域中常作为重要的母体构建单元、中间体和/或活性单元而存在，其还在功能材料中有着重要的作用和地位。

例如在如下的药物中，吲哚环均为其母体结构：

也正是由于吲哚类化合物如此重要的用途和应用前景，人们对于其合成方法进行了大量的研究，主要是C-C偶联反应，或者是缩合成环反应，例如：

CN100999490A公开了一种由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好，对映选择性高。

CN102718692A公开了一种7-甲基-5-氧代吲哚化合物的合成方法，所述方法在THF溶剂中，零下50-20℃下由两种原料反应而得到目的化合物，其反应式如下：

CN102718694A公开了一种3-氰基取代吲哚化合物的合成，其使用叔丁基异腈为氰基来源，以吲哚为原料、铜盐和乙酸钯为催化剂，从而避免了毒性大的金属氰化物的使用。反应中使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达74％，在工业生产中具有很好的应用前景。

CN105384674A公开了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到吲哚类化合物，其反应式如下：

Yuan-Qing Fang等人(“Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupling of gem-Dihalovinyl Systems：A Modular Synthesis of 2-Substituted Iodoles”，Organic Letters,2005,7,3549-3552)中公开了一种吲哚化合物的合成方法，其反应式如下：

Huifeng Wang等人(“Ready synthesis of free N-H 2-arylindoles via the copper-catalyzed amination of 2-bromo-arylacetylenes with aquoues ammonia and sequential intramolecular cyclization”,Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9,4983-4986)公开了邻溴苯炔化合物先进行胺化反应，得到氨基取代的苯炔化合物，再进行环化得到吲哚化合物，其反应式如下：

如上所述，虽然现有技术中公开了合成吲哚化合物的多种方法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如产物产率过低、催化剂过于昂贵或者用量过大、反应过于繁琐、底物仍需扩展等等。

针对这些缺陷，本申请人合作方的CN201610392535.7中提出了一种全新的吲哚化合物合成方法，该方法是在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，

在该方法中，经过研究发现：1、在所有的催化剂中，乙酸钯(Pd(OAc)₂)具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的三氟乙酸钯(Pd(TFA)₂)，其催化效果也大幅度降低，而乙酰丙酮钯降低更为明显；2、酸性促进剂的种类和有无对于反应有着显著的影响，三氟甲磺酸具有最好的效果，而与其高度类似的甲烷磺酸，其产率也有着显著的降低，该结论也可以从乙酸和三氟乙酸的产率对比中得到证实。此外，在该方法中，当作为原料的式(II)化合物为苯基硼酸时，则必须在KF存在下才能进行反应。

为了研究合成吲哚化合物的新型方法，本申请人经过继续研究，完成了本发明，具体内容可见下面的发明内容和实施例部分，本发明提供了一种含氮药物中间体吲哚衍生物的全新合成方法，具有良好的研究价值和应用潜力。

发明内容