[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，其分子式是：C₁₇H₁₆FN₃O₂S·C₄H₄O₄，分子量：461.46，化学结构如式I所示。富马酸沃诺拉赞是一种新型的质子泵抑制剂，可用作酸分泌抑制剂、肿瘤病或自身免疫性疾病的治疗药物。奥美拉唑等作为质子泵抑制剂能有效抑制胃酸分泌，但在酸性条件下的不稳定性以及因代谢酶多态性和药物相互作用引起的效果分散，富马酸沃诺拉赞在酸性条件下稳定性优异，以对消化性溃疡、反流性食管炎等显示出更优异的治疗效果。

一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

专利CN 105315258 A公开了富马酸沃诺拉赞新的晶型A，B以及适合工业化生产的制备方法，本发明制备晶型制备工艺简单，稳定性好，符合药用要求。晶型A其制备方法为：将富马酸沃诺拉赞游离碱溶解于乙酸乙酯中，加入富马酸甲醇溶液，室温搅拌反应，过滤，滤饼烘干后得到富马酸沃诺拉赞A晶型，晶型A在15.290、20.403、20.704、21.572、25.182、25.559处有特征衍射峰，差热扫描量热图谱在204.8℃有吸收峰。晶型B其制备方法为：将富马酸沃诺拉赞A晶型溶解于C1～C4的烷基醇的水溶液或C4以下的酮类水溶液中，加热搅拌溶解，搅拌放冷；过滤，滤饼烘干后得到富马酸沃诺拉赞B晶型，晶型B在12.253、13.559、15.259、16.889、17.422、20.399、20.764、22.478、25.198、28.077处有特征衍射峰。差热扫描量热图谱在209.0℃有吸收峰。

CN 106478597A公开了一种富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途，本发明富马酸沃诺拉赞易于与其他杂质分离，得到的富马酸沃诺拉赞单晶形态良好，HPLC纯度可高达99.5％以上，并且该方法的重现性非常好。此外，利用本发明的方法制备得到的富马酸沃诺拉赞单晶，易于通过单晶的X射线衍射分析确定产品的绝对结构，进而，应用时能够保证含有富马酸沃诺拉赞单晶的药物的准确性。此单晶的制备方法为：向富马酸沃诺拉赞粗品中加入结晶溶剂甲醇和水(0.25-4:1，优选为1:1)；以及在预定温度(20-30摄氏度)下，缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养5-10天，以便得到结晶产品，所述结晶产品构成所述富马酸沃诺拉赞单晶。本发明单晶在衍射角2θ＝11.4，12.3，13.5，15.1，15.3，16.9，18.6，20.4，20.7，22.4和25.1处有特征峰。

CN 106317020 A公开了一种富马酸沃诺拉赞晶型α及其制备方法，该晶型纯度高，并具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，易于规模化制备，操作简单，成本低，具有广阔的应用前景。晶型α的制备方法为：将富马酸沃诺拉赞粗品加入乙二醇单甲醚中，加热60℃～回流溶解，然后加入纯化水，室温搅拌反应1～2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼，晾干，得到富马酸沃诺拉赞晶型α。经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明的富马酸沃诺拉赞晶型α，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在8.6±0.2°，10.2±0.2°，12.7±0.2°，17.4±0.2°，18.1±0.2°，19.6±0.2°，20.3±0.2°，23.2±0.2°，24.5±0.2°，27.8±0.2°处有衍射峰；其DSC图谱在166～204℃范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值出现在194±2℃处。