[发明专利]一种具有多重响应的双结构纳米粒子的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于新材料技术领域，具体涉及一种双结构的纳米粒子的制备。

背景技术

纳米粒子由于其大的比表面积、灵活的操作特性而备受青睐。然而单一结构的纳米粒子往往只具有单一的功能，无法满足纳米载体多功能的需求。本发明提供了一种多重响应的双结构纳米粒子满足载体材料多方面的需求。

pH敏感环糊精是一种新近出现的一种具有pH响应的特性的环糊精衍生物，由于其pH响应性、良好的生物相容性、成为药物控释系统特别是药物控释微/纳米粒子领域的新宠。而pH敏感环糊精纳米粒子的制备是沿用原先具有油溶性的聚乳酸纳米纳米粒子的方法，且制备过程中使用的溶剂、环境的温度、稳定剂的种类以及搅拌速率最终均会影响制备得到的粒子的各方面性能。乳化-溶剂挥发法制备聚合物粒子是众多制备方法中最常用的一种方法。其制备的一般过程是：利用乳化的方法将溶液有聚合物的有机相分散到含有分散剂或者乳化剂的连续相中形成乳液，待乳液液滴中的有机溶剂挥发后，得到固化的聚合物粒子的一种方法。根据所用连续相类型的不同这种方法分成水相和油相两种，当水相为连续相时，又可分为单乳液与双乳液乳化-溶剂挥发法两类。

单乳液(O/W)法：在这种方法中，首先溶解有聚合物的油相在含有分散剂的水相中被乳化形成乳液，之后，由于乳液液滴中有机溶剂的挥发，使溶有聚合物的乳液液滴慢慢固化、变小，最终成为包埋有药物的聚合物微米或者纳米粒子，这种方法一般适用于油溶性药物的包埋。

双乳液(W/O/W)法：这种制备聚合物粒子的方法是由单乳液法进一步发展得到的，利用这种方法可以实现水溶性药物或者蛋白质等生物大分子在聚合物微/纳米粒子中的包埋。其基本过程是，首先药物或生物大分子溶解于水中形成内水相，聚合物溶解在有机溶剂中形成油相，两者混合、乳化形成初乳(W/O)后，将初乳迅速倒入到含有分散剂的水中(外水相)，经过再次乳化、分散，最后利用持续搅拌，保证乳液的稳定以及促进溶剂挥发，从而固化形成聚合物微/纳米粒子。

另一方面，另一种三维网状的水凝胶类纳米材料(纳米凝胶)由于具有模拟体内的生理环境、容易被细胞吞噬、容易穿透人体中的各种保护膜、载药效率高等优点也逐渐进入了研究者的视野。但是由天然多糖和蛋白质制备纳米凝胶也有强度低、容易被体内的酶降解、不易稳定存在。

本发明的目的在于克服上述两种纳米载体的不足，因此，寻找一种方法制备pH敏感和纳米凝胶的复合载体材料，使纳米粒子同时具有pH敏感和凝胶的仿生特性，同时使载体材料具有多重或多级响应的特性，对于新型复合载体材料的制备有着重要的意义。本发明拟用原位自由基聚合结合双乳液法实现复合纳米粒子的制备。

本发明的另一目的在于提供一种复合纳米材料的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复合纳米材料的制备方法以制备一种pH敏感和纳米凝胶的复合载体材料，使纳米粒子同时具有pH敏感和凝胶的仿生特性，同时使载体材料具有多重或多级响应的特性。本发明用原位自由基聚合结合双乳液法实现复合纳米粒子的制备。

本发明的技术方案是：

本发明通过通过缩醛化反应得到具有pH敏感特性的环糊精(见专利申请号：2010101817859)，通过以具有双亲基团的生物大分子为乳化剂利用乳液挥发法制备含具有pH敏感特性的环糊精纳米粒子。

本发明的目的是通过下列步骤实现的：

步骤1：材料的准备：

i具有pH敏感特性的环糊精(见专利申请号：2010101817859)

ii含双键的天然大分子的合成(GM)

以明胶为模型，制备双键化的明胶，具体方法参考(胡小红，软骨修复用水凝胶的制备和性能研究，浙江大学博士论文，2009)具体的方法如下：将丙烯酸(AA)接枝到明胶分子链上得到GM。称取明胶1g置于250mL锥形瓶中，加入100mL三蒸水加热溶解后，再加入800μL(8.7mmol)AA，然后加入400mg水溶性的碳化二亚胺(EDC)，然后在室温下，搅拌反应8h。为去除未反应的MA和其他小分子产物，将混合液置入截止分子量为10，000Da透析袋中，在大量三蒸水和室温下透析3d，每天换2～3次三蒸水。最后将此液体冻结，冻干，得到MA接枝的壳聚糖(GM)。

步骤2：多重响应复合纳米粒子的制备