[发明专利]一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种熊去氧胆酸的中间体－7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。

背景技术

熊去氧胆酸Ursodeoxycholic acid(UDCA)，化学名称为3a，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是名贵中药熊胆的主要有效成分，生理情况下在人体内的胆汁酸中约占3％。熊去氧氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，是保肝抗炎的常用药品。中药熊胆粉为引流熊胆制成，来源有限，且有违于动物保护，因此熊去氧胆酸的人工合成及半合成具有重要意义。目前熊去氧胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料。因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。

7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。

其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN 1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；

其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：

路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl₃、PtO₂)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：

路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：

发明内容

为了克服现有技术上的缺陷，本发明以胆酸为起始原料，首先发生C-24酯化反应，然后C-3发生选择性酯化反应，接着12α-羟基发生甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述熊去氧胆酸的中间体7-酮基石胆酸3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸。本发明旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合工业化生产的7-酮基石胆酸合成路线。

本发明是通过以下技术方案实现的：

步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；

步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与溴化苄和碳酸钾进行缩合反应，得到式(3)化合物；

步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与酸酐、吡啶、DMAP进行酯化反应，得到式(4)化合物；

步骤d，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)进行缩合反应，得到式(5)化合物；

步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；

生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：

方法一：

步骤f，在溶剂中，式(6)化合物C-3位在碱的作用下发生酯基水解反应，得到式(7)化合物；

步骤g，在溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；

方法二：

步骤h，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；

步骤i，在溶剂中，式(9)化合物C-3位在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸。

反应过程如路线(1)所示：

其中，R₁选自各类烷酰基。