[发明专利]法尼基苯酚类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了紫芝中法尼基苯酚类化合物及其制备方法和应用。所述的法尼基苯酚类化合物结构如下所示，为3对光学对映体。该法尼基苯酚类化合物可作为MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及法尼基苯酚类化合物及其制备方法和它们作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

核苷焦磷酸激酶(MTH1)，是MutT同源酶的一种，广泛地分布在细胞的线粒体和细胞核中，可以将氧化的三磷酸核苷酸水解成对应的单磷酸核苷酸 (8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP)，从而阻止错误的核苷酸整合到DNA链中，避免DNA的错配。在肿瘤细胞中，氧化还原系统失衡普遍存在，致使胞内氧化自由基升高，使过多的游离的dATP和dGTP被氧化成8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP，会增加肿瘤细胞扩增过程中的DNA错配率。因此MTH1是肿瘤细胞增殖的保障，对于肿瘤细胞尤为重要，MTH1的抑制或干扰会降低细胞氧化应激的应对能力，而对于正常细胞并不需要MTH1。最新研究表明，MTH1基因的破坏增加端粒酶的功能障碍，从而导致癌细胞的死亡。因此，寻找MTH1酶抑制剂可成为抗肿瘤药物开发的重要方向。

灵芝系多孔菌科真菌紫芝(Ganoderma sinense Zhao.Xu et Zhang)或赤芝[Ganoderma Lucidum(Leyss.ex Fr.)Karst.]的干燥子实体，2015版《中华人民共和国药典》(一部)记载：灵芝味甘，性平。归心、肺、肝、肾经，具有补气安神，止咳平喘的作用，常用于心神不宁，失眠心悸，肺虚咳喘，虚劳短气，不思饮食等。《本草纲目》记载，灵芝能“治胸中结，溢心气，入心生血，助心充脉，安神，保神，益肺气，益脾气，益精气，补肝气”等，对全身五脏之气均有补益作用。

灵芝在我国已有2000多年的应用历史，被历代医药家视为滋补强壮、扶正固本的神奇珍品。灵芝产于欧洲、美洲、非洲、亚洲东部。我国普遍分布，但以长江以南为多，分布于长江以南高温多雨地带，具体省份为：湖南、安徽、江西、福建、广东、广西。目前，已知灵芝属(Ganoderma)真菌约100余种，分布最广的为赤芝(G.lucidum)，其次为紫芝(G.sinense)，还有树舌灵芝(G.applanatum)、松杉灵芝(G.tsugae)和簿树芝(G.capense)等均供药用。国内外药理研究证明，灵芝具有多方面的生物活性，如抗炎(Liu,C.D.；Yang,N.；Song,Y.；Wang,L.X.Int. Immunopharmacol.2015,27,224-231；Hasnat,M.A.；Pervin,M.；Cha,K.M.；Kim,S.K.；Lim,B.O.Phytochemistry 2015,114,25-136.)，免疫调节(Shi,Y.L.；Cai,D. H.；Wang,X.J.；Liu,X.S.Int.J.Vitam.Nutr.Res.2012,82,383-390；Jan,R.H.；Lin, T.Y.；Hsu,Y.C.；Lee,S.S.；Lo,S.Y.BMC Immunol.2011,12,31.)，肝保护(Liu,Y. J.；Du,J.L.；Cao,L.P.；Jia,R.Int.Immunopharmacol.2015,25,112-120.)，抗肿瘤 (Liang,Z.G.；Yi,Y.J.；Guo,Y.T.；Wang,R.C.；Hu,Q.Int.J.Mol.Sci.2014,15, 9103-9116；Sun,X.B.；Zhao,C.；Pan,W.；Wang,J.P.；Wang,W.J.Carbohydr. Polym.2015,123,283-287；Yu,Q.；Nie,S.P.；Wang,J.Q.；Huang,D.F.；Li,W.J.； Xie,M.Y.J.Agric.Food Chem.2015,63,517-525.)等作用。但本专利公开的法尼基苯酚类化合物及其作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列法尼基苯酚类化合物，该类化合物可以作为 MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。