[发明专利]法尼基苯酚类化合物及其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201710223497.7 申请日: 2017-04-07
公开(公告)号: CN108689970B 公开(公告)日: 2021-07-30
发明(设计)人: 陈丽霞;李华;高雅;郭晶;朱丽涵 申请(专利权)人: 沈阳药科大学
主分类号: C07D307/60 分类号: C07D307/60;C07D307/58;A61K31/365;A61P35/00
代理公司: 沈阳飞扬灵睿知识产权代理事务所(普通合伙) 21255 代理人: 靳玲
地址: 110016 辽*** 国省代码: 辽宁;21
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摘要:
搜索关键词: 法尼基 苯酚 化合物 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

本发明属于医药技术领域,公开了紫芝中法尼基苯酚类化合物及其制备方法和应用。所述的法尼基苯酚类化合物结构如下所示,为3对光学对映体。该法尼基苯酚类化合物可作为MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域,具体涉及法尼基苯酚类化合物及其制备方法和它们作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

核苷焦磷酸激酶(MTH1),是MutT同源酶的一种,广泛地分布在细胞的线粒体和细胞核中,可以将氧化的三磷酸核苷酸水解成对应的单磷酸核苷酸 (8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP),从而阻止错误的核苷酸整合到DNA链中,避免DNA的错配。在肿瘤细胞中,氧化还原系统失衡普遍存在,致使胞内氧化自由基升高,使过多的游离的dATP和dGTP被氧化成8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP,会增加肿瘤细胞扩增过程中的DNA错配率。因此MTH1是肿瘤细胞增殖的保障,对于肿瘤细胞尤为重要,MTH1的抑制或干扰会降低细胞氧化应激的应对能力,而对于正常细胞并不需要MTH1。最新研究表明,MTH1基因的破坏增加端粒酶的功能障碍,从而导致癌细胞的死亡。因此,寻找MTH1酶抑制剂可成为抗肿瘤药物开发的重要方向。

灵芝系多孔菌科真菌紫芝(Ganoderma sinense Zhao.Xu et Zhang)或赤芝[Ganoderma Lucidum(Leyss.ex Fr.)Karst.]的干燥子实体,2015版《中华人民共和国药典》(一部)记载:灵芝味甘,性平。归心、肺、肝、肾经,具有补气安神,止咳平喘的作用,常用于心神不宁,失眠心悸,肺虚咳喘,虚劳短气,不思饮食等。《本草纲目》记载,灵芝能“治胸中结,溢心气,入心生血,助心充脉,安神,保神,益肺气,益脾气,益精气,补肝气”等,对全身五脏之气均有补益作用。

灵芝在我国已有2000多年的应用历史,被历代医药家视为滋补强壮、扶正固本的神奇珍品。灵芝产于欧洲、美洲、非洲、亚洲东部。我国普遍分布,但以长江以南为多,分布于长江以南高温多雨地带,具体省份为:湖南、安徽、江西、福建、广东、广西。目前,已知灵芝属(Ganoderma)真菌约100余种,分布最广的为赤芝(G.lucidum),其次为紫芝(G.sinense),还有树舌灵芝(G.applanatum)、松杉灵芝(G.tsugae)和簿树芝(G.capense)等均供药用。国内外药理研究证明,灵芝具有多方面的生物活性,如抗炎(Liu,C.D.;Yang,N.;Song,Y.;Wang,L.X.Int. Immunopharmacol.2015,27,224-231;Hasnat,M.A.;Pervin,M.;Cha,K.M.;Kim,S.K.;Lim,B.O.Phytochemistry 2015,114,25-136.),免疫调节(Shi,Y.L.;Cai,D. H.;Wang,X.J.;Liu,X.S.Int.J.Vitam.Nutr.Res.2012,82,383-390;Jan,R.H.;Lin, T.Y.;Hsu,Y.C.;Lee,S.S.;Lo,S.Y.BMC Immunol.2011,12,31.),肝保护(Liu,Y. J.;Du,J.L.;Cao,L.P.;Jia,R.Int.Immunopharmacol.2015,25,112-120.),抗肿瘤 (Liang,Z.G.;Yi,Y.J.;Guo,Y.T.;Wang,R.C.;Hu,Q.Int.J.Mol.Sci.2014,15, 9103-9116;Sun,X.B.;Zhao,C.;Pan,W.;Wang,J.P.;Wang,W.J.Carbohydr. Polym.2015,123,283-287;Yu,Q.;Nie,S.P.;Wang,J.Q.;Huang,D.F.;Li,W.J.; Xie,M.Y.J.Agric.Food Chem.2015,63,517-525.)等作用。但本专利公开的法尼基苯酚类化合物及其作为MTH1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用,还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列法尼基苯酚类化合物,该类化合物可以作为 MTH1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。

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