[发明专利]一种奥贝胆酸的合成方法

说明书

本发明提供了一种新的制备奥贝胆酸的方法及其中间体。通过该中间体制备奥贝胆酸的方法可以避免催化氢化条件对羟基的影响，减少脱水等副反应的发生，提高产品的构型转化率，且条件温和，适合工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法及其中间体。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)是一种法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂。其由美国Intercept公司研发，其于2016年5月27日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，商品名为：Ocaliva。其还处于其它多种慢性肝脏疾病的临床试验过程，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道闭锁以及原发性硬化性胆管炎(PSC)等。

专利WO02/072598专利报道了一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为起始物料，经羟基保护，烷基化，催化氢化和硼氢化钠还原，最后水解而得目标产物奥贝胆酸。该工艺虽然步骤少，但条件苛刻，需要超低温条件，使用致癌试剂HMPA，同时采用柱层析法提纯，不仅成本高，且总收率仅为3.5％左右，难于实现工业化。

专利US20090062526报道了另一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过酯化、甲硅烷化保护、乙醛缩合、再经过水解、催化氢化和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该工艺可实现放大生产，然而存在采用强碱和高温条件容易发生脱水等副反应，导致产品难于纯化且收率相对较低。

专利CN106279335A报道了一种制备药物奥贝胆酸及其中间体的新方法，此方法以6-亚乙基-3α-羟基-7-氧代胆烷-24-酸甲酯为原料，先用还原剂将羰基还原，然后催化氢化，最后脱去保护基得到奥贝胆酸。该方法存在转化率低，构型容易翻转，工艺不成熟等缺点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备奥贝胆酸(I)的方法，通过该方法可以避免催化氢化条件对羟基的影响，减少脱水等副反应的发生，提高产品的构型转化率，且条件温和，适合工业化生产的需要。

具体而言，本发明的第一个目的在于提供如式Ⅱ所示的化合物，即奥贝胆酸中间体，及其制备方法。

式Ⅱ中R1选自羟基保护基，优选2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)其中的任意一种，更优选2-四氢吡喃基(THP)。

本发明所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，其包含如下步骤：

在60～95℃之间，在碱和溶剂存在下，使用金属催化剂还原化合物(Ⅲ)得到化合物(Ⅱ)，反应式如下：

其所述金属催化剂为硼氢化钾或硼氢化钠,优选硼氢化钠；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种，优选水。

进一步的，所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，是将化合物(Ⅲ)和氢氧化钠加入水中搅拌溶解，升温至80～95℃，然后加入硼氢化钠的水溶液，保温反应至中控结束，降温，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，真空干燥得到化合物(Ⅱ)。

更进一步的，所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，是采用如下两个步骤制备：

步骤A：化合物(Ⅳ)经羟基保护得到化合物(Ⅲ)，其中，R1选自羟基保护基，优选2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)其中的任意一种，更优选2-四氢吡喃基(THP)。