[发明专利]一种异噁唑啉衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种异噁唑啉衍生物的制备方法，以烯烃衍生物、重氮衍生物以及亚硝酸叔丁酯为反应底物，以铜化物为催化剂，在碱的条件下，通过金属卡宾与自由基偶联，进一步串联环化反应制备得到异噁唑啉衍生物；本发明设计了一种温和的反应条件，选用原料廉价易得，选用便宜的金属铜化合物为催化剂，直接在封管体系中就可以很方便的合成异噁唑啉衍生物衍生物。避免了传统合成方法使用大量氧化剂，贵金属作为催化剂，无水无氧等苛刻的实验条件，使得反应简单易行，后处理简单，具有潜在的工业应用价值。

技术领域

本发明涉及一种制备异噁唑啉衍生物的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

异噁唑啉是一类非常重要的杂环结构单元，广泛存在于有生理药物活性的天然产物、药物分子之中，同样也是一类可以转化为其他有价值骨架的重要的中间体，另外，在不对称催化反应中也经常扮演手型配体的角色。

目前，制备异噁唑啉衍生物的方法有着需要加入大量的氧化剂，贵金属作为催化剂，合成路线存在原料价格昂贵或多步合成，反应条件苛刻，反应时间较长等缺点。例如：

(1). Machetti等使用硝基化合物和1,2-偶极子在DABCO的催化作用下，通过碱的催化硝基化合物脱水，进而再进行环加成反应得到了异噁唑啉衍生物，但是硝基化合物由于其结构的局限性以及合成的复杂性，限制了该反应在合成中的应用。（参见：[a]Cecchi, L.; De Sarlo, F.; Machetti, F. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4852. [b]Cecchi, L.; De Sarlo, F.; Machetti, F. Chem. – Eur. J. 2008, 14, 7903）；

(2). Ciufolini等使用结构复杂的含有烯烃的肟为底物，醋酸碘苯为氧化剂，首先氧化剂将肟氧化为硝酮中间体，硝酮做为经典的偶极子和分子内的烯烃发成环加成反应构建异噁唑啉衍生物骨架。（参见：[a] Mendelsohn, B. A.; Lee, S.; Kim, S.;Teyssier, F.; Aulakh, V. S.; Ciufolini, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 1539. [b]Jen, T.; Mendelsohn, B. A.; Ciufolini, M. A. J. Org. Chem. 2011, 76, 728.）；

(3). Minakata等人在Ciufolini工作的基础上，以肟和烯烃为反应底物，通过加入叔丁氧碘，在叔丁氧碘的作用下，肟进行两次的1,3氢迁移，生成碘代肟的中间体，最后脱去碘化氢生成硝酮中间体，最后和烯烃进行环加成反应以较高的收率得到噁唑啉（参见：[a] Minakata, S.; Okumura, S.; Nagamachi, T.; Takeda, Y. Org. Lett. 2011, 13,2966. [b] Yoshimura, A.; Middleton, K. R.; Todora, A. D.; Kastern, B. J.;Koski, S. R.; Maskaev, A. V.; Zhdankin, V. V. Org. Lett. 2013, 15, 4010.）；

(4). Li等人使用甲苯衍生物和烯烃在过渡金属钯的催化下制得噁唑啉类化合物。虽然该反应使用便宜易得的甲苯衍生物为底物，但是该反应需要加入贵金属钯为催化剂，并且需要加入4当量的硝酸银，这就大大限制了反应在合成中的应用。（参见：Li, C.;Deng, H.; Li, C.; Jia, X.; Li, J. Org. Lett. 2015, 17, 5718.）；