[发明专利]吡啶类化合物及其作为IDH功能变异突变体抑制剂类药物的用途

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的吡啶类化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备具有IDH功能变异突变体抑制剂中的用途，可以用于治疗癌症，包括但不限于治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤。

技术领域

本发明涉及吡啶类化合物及其制备方法和作为IDH功能变异突变体抑制剂类药物的用途。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是一类小分子蛋白质，是机体普遍存在的重要代谢酶。根据蛋白质一级序列，分子系统学将IDH分为3个亚族，IDH1、IDH2和IDH3。正常生理情况下，IDH蛋白以异柠檬酸为底物，将其氧化脱羧为2-酮戊二酸(2-KG)同时产生NADPH，2-KG在机体主要有两种作用，一是作为三羧酸循环的底物，在细胞内其他三羧酸循环酶的催化下，进一步参与反应，为机体提供能量；二是做为机体重要的协助因子辅助催化细胞内的其他细胞因子发挥活性作用。

异常情况下，IDH1、IDH2因基因突变可以形成IDH功能变异突变体，获得一种新的催化功能，即：通过消耗NADPH将α-酮戊二酸(2-KG)2位上的酮羰基还原为羟基生成2-羟基戊二酸(2-HG)，这就使机体正常需要的2-KG减少，而2-HG量增加。

2-HG与2-KG在结构上具有相似性，差别仅在于2位的羰基和羟基，因此这两者均可竞争性与依赖2-KG的体内物质结合，继而引发一系列下游代谢途径改变、影响细胞分化相关信号通路，从而发挥促癌作用。例如，已有研究表明，在含有IDH功能变异突变体的急性髓性白血病患者的血浆中，检测到高水平的2-HG，即高水平的2-HG与肿瘤发生高相关。

因此，需要IDH功能变异突变体抑制剂用于治疗与IDH功能变异突变体相关的疾病和障碍。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一类全新结构的IDH功能变异突变体抑制剂类药物，即式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物：

其中：

W₁选自N或CH；

W₂选自N或CH；

W₃选自N或CH；

W₁、W₂、W₃中有且仅有一个为N；

R₁和R₂分别独立地表示NH、NH-CO-NH、S或O；

X和Y分别独立地表示5或6元的芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、C₁-C₄烷基取代的氨基、羟基、氰基、磺酰基、杂环基、烷基、取代烷基或烷氧基的取代基所取代；所述取代烷基任选进一步被一个或多个选自被卤素、氰基或羟基取代的取代基所取代；

Z表示H或C(R₃)(R₄)(R₅)；