[发明专利]多功能协同主动靶向给药系统及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种光疗和化疗协同作用的双受体靶向给药系统及其制备和应用。

背景技术

现如今，恶性肿瘤已经严重威胁人类的生命健康，有效治疗并提高肿瘤患者的生存质量是目前全球肿瘤研究领域的热点问题。目前对癌症的传统治疗主要是以手术与化疗的综合治疗为主，其中化疗是不可缺少的治疗手段。因其药力强大、可快速杀伤或杀死肿瘤细胞，在临床治疗中发挥着重要作用。但化疗药物普遍存在细胞选择性差、毒副作用大、不良反应严重和多药耐药等问题，致使化疗效果不理想。光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)是近20年发展起来的一种新型恶性肿瘤治疗方法。利用外加光敏剂或光敏剂前体，增加肿瘤内光敏剂的聚集，随后给予特定波长的激发光激活光敏剂，从而引发细胞氧化应激反应导致肿瘤细胞的死亡。与传统的手术、放疗、化疗相比，具有相对的选择特异性，毒副作用小，非侵入性，无累加毒性等特点，在肿瘤治疗中具有良好的应用前景。

但常用的光敏剂多为疏水性分子，易团聚，且对肿瘤部位缺乏靶向性，在体内难以递送至肿瘤部位，并富集达到有效浓度，从而影响治疗效果。透明质酸-聚乳酸-RGD制备双受体介导的两亲性自组装纳米胶束，用于包载疏水性的化疗药物和光敏剂，降低其对正常组织的副作用，提高在同时通过自身降解控制药物的释放。

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种天然的多糖大分子，可以通过交联、酯化和复合等方法进行修饰之后，再将其与药物进行结合，在透明质酸被降解或被细胞摄入时释放出主要药物，从而达到缓释和控释的作用。CD44是一种跨膜受体糖蛋白，透明质酸与其特异性的相互作用已作为透明质酸靶向治疗恶性肿瘤的研究基础，CD44在多种恶性瘤细胞表面都有过度表达，所以利用透明质酸作为载体，将小分子药物搭载其上，可以在增强药物选择性，降低药物对正常细胞的杀伤作用，提高药物的溶解性和稳定性。因此利用HA作为药物的靶向基团连接到药物或其载体表面，可以通过受体介导作用将药物导入细胞中杀伤或抑制肿瘤细胞，达到主动靶向治疗的目的。聚乳酸(polylactic acid，PLA)有良好的生物相容性，可以生物降解、能被机体吸收，获得FDA授权用于生物医学领域。聚乳酸对人体无毒且具有高度安全性并自发被组织吸收，以二氧化碳和水的形式随代谢排出体外，在生物医药领域应用广泛。RGD(环)肽(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)能与肿瘤内皮细胞上的整合素受体αvβ3特异性结合，但与血小板整合素以及普遍存在的细胞受体无交叉反应。利用外源RGD肽竞争结合整合素受体，不仅可以抑制肿瘤迁移和肿瘤新血管生成，同时还可以靶向输送抗肿瘤药物，实现给药系统的肿瘤新生血管靶向性，达到更有效、精确和安全治疗的目的。

苯丁酸氮芥(Chlorambucil,，CLB)属于芳香氮芥衍生物，具有双功能烷化剂作用，通过形成具有反应活性高的亚乙基亚胺中间体，进一步与DNA双链发生交联而发挥其细胞毒性作用，从而干扰DNA和RNA的功能而杀死癌细胞。临床上主要对慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何杰金病和卵巢癌有较好疗效。但除了对肿瘤细胞有杀灭作用外,还可引起淋巴细胞下降、全血下降、肝功能损伤和黄疸等副作用。因此可以将苯丁酸氮芥与靶向载体结合制得苯丁酸氮芥前药，提高化学药治疗肿瘤的疗效，降低化疗药物的毒副作用。

光敏剂二氢卟吩e6(Chlorin e6，Ce6)是叶绿素稳定降解产物中与生物活性联系最广的成分之一，它的吸收光谱为600～800nm，最大吸收波长为660nm，使得波长较长的激发光能够达到部位较深的肿瘤组织来激活光敏剂，产生治疗作用，另外单线态氧产率较高，在体内清除速度快，皮肤存留时间短等特点，二氢卟吩e6已成为光动力治癌新药研究中倍受瞩目的研究对象。

发明内容

本发明的目的是提供一种光疗和化疗协同作用的双受体靶向给药系统及其制备方法和应用，该给药系统具有对正常组织细胞毒副作用小、对过表达CD44和整合素受体αvβ3肿瘤部位靶向性强、光疗-化疗协同治疗提高作用疗效等特点。