[发明专利]多功能协同主动靶向给药系统及其制备和应用

权利要求书

1.多功能协同的双受体介导靶向给药系统，其为透明质酸—聚乳酸—多肽—苯丁酸氮芥/二氢卟吩e6复合物，其中聚乳酸的分子量为8000Da，各组分含量按重量份数计为：透明质酸100-2000重量份，聚乳酸1500-10000重量份，N,N'-二环己基碳二亚胺21-450重量份，N-羟基琥珀酰亚胺12-240重量份，多肽1-30重量份，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺20-400重量份，苯丁酸氮芥100-1000重量份，二氢卟吩e6 50-600重量份。

2.权利要求1所述的多功能协同的双受体介导靶向给药系统的制备方法，包括有以下步骤：

1)HA-PLA的制备

将100-2000重量份透明质酸改性得到透明质酸四丁基铵盐HA-TBA，使所得HA-TBA能够溶于有机溶剂；将1500-10000重量份聚乳酸用过量的N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化，得到聚乳酸活性酯PLA-NHS；

取得到的HA-TBA白色固体，向其中加入无水有机试剂A，在氮气保护下使其充分溶解，缓慢升温至40℃，待温度稳定后，加入微量二乙胺作催化剂。将得到的PLA-NHS溶于少量无水有机试剂A，再逐滴滴入HA-TBA溶液中，氮气保护下反应得到HA-TBA-PLA，然后用阳离子交换树脂交换HA-TBA-PLA中的TBA⁺，将溶液在有机试剂B中沉淀，用有机试剂B洗涤多次，洗去未反应的PLA-NHS，透析，冷冻干燥得HA-PLA白色固体；

2)HA-PLA-RGD的制备

取上一步制备得到的HA-PLA白色固体，向其中加入去离子水，搅拌溶解，然后加入4-80重量份N-羟基琥珀酰亚胺和20-400重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，调节溶液的pH5～6，缓慢搅拌后加入RGD 1-30重量份，室温反应24～48h，将反应后的溶液用去离子水透析2～3天，冷冻干燥得HA-PLA-RGD；

3)HA-PLA-RGD-CLB的制备

称取100-1000重量份苯丁酸氮芥，向其中加入有机试剂A，再加入21-450重量份N,N'-二环己基碳二亚胺和12-240重量份N-羟基琥珀酰亚胺活化后，再将步骤2)的HA-PLA-RGD加入溶液中，避光反应24～48h，将反应后的溶液逐滴滴入有机溶剂B中，沉淀，离心过滤，真空干燥得HA-PLA-RGD-CLB；

4)HA-PLA-RGD-CLB/Ce6的制备

将步骤3)所得的HA-PLA-RGD-CLB溶于去离子水中，称取50-600重量份二氢卟吩e6溶于有机溶剂B中，两溶液混合，搅拌反应24～48h，将反应后的溶液用去离子水透析2～3天，冷冻干燥得HA-PLA-RGD-CLB/Ce6。

3.根据权利要求2所述的多功能协同的双受体介导靶向给药系统的制备方法，其特征在于所述的有机试剂A为二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物；所述的有机试剂B为甲醇，乙醇，冰乙醚，丙酮，乙腈中的一种或混合物。

4.权利要求1所述的多功能协同的双受体介导靶向给药系统在制备抗肿瘤药物或光动力治疗药物方面的应用。