[发明专利]一种磷酸酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P¹,P⁴‑二(5’‑尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N‑甲基咪唑基或1,2,4‑三唑基；所述双金属离子合催化剂中的双金属离子为Zn²⁺、Mn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺和Al³⁺中的任意两种的组合。本发明采用双金属催化体系，可高效、易分离的制备得到地夸磷索。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种磷酸酯的制备方法。

背景技术

地夸磷索(P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠盐)(式I)是由印斯拜尔公司(美国)开发，参天制药株式会社引入后，进行了治疗干眼的滴眼液的研究开发，2010年4月地夸磷索滴眼液(3％)在日本获准上市。

现有技术用于制备式I所示化合物的资料文献方法主要有：

文献1：原研印斯拜尔公司专利(CN1147502C，申请日：19980724)合成路线。该方法以尿苷一磷酸(UMP)、或尿苷二磷酸(UDP)、或尿苷三磷酸(UTP)为原料，与活化基团反应，制成带有活性基团的尿苷磷酸化合物，再分别与UTP、UDP、UMP、或焦磷酸(PPi)反应，经分离纯化制得式I所示化合物。该方法产物的分离纯化收率很低，分离纯化后收率仅为25％～30％。且所用UDP、UTP原料价格较贵，经济成本效益较差。

文献2：YAMASA公司公布了专利(CN1321163A，申请日：19991001)合成路线用于式I化合物的制备、纯化及晶型制备。其方法为，以UMP为原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，生产UMP的活性磷酸酯(UMP-DPP)，UMP-DPP与焦磷酸(PPi)反应，制得产物。该方法反应收率极低。文献显示，反应完成后，反应液中式I化合物HPLC峰面积％仅为20％左右，含有大量副产物及反应原料，分离纯化困难。

文献3：YAMASA公司专利(CN101495497A，申请日：20070725)合成路线。该方法以尿苷三磷酸(UTP)为起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁、锰或铁金属盐催化下与UMP反应，制得式I化合物。该方法UTP原料价格较UMP更为昂贵，另外，在环状三磷酸酐(c-UTP)制备时，需对UTP钠盐进行转盐，制备成UTP胺盐，这个过程中需要长时间蒸水，UTP的稳定性又较差，会发生降解，且反应收率差，大量工业化生产可行性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种磷酸酯的制备方法，具有较高的反应收率和纯度。

本发明提供了一种P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：

式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；

式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；

所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn²⁺、Mn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺和Al³⁺中的任意两种的组合。