[发明专利]含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法，其包括三步反应：首先，氰基苯甲醛类化合物和氨基醇类化合物反应生成中间体：4,5‑二氢恶唑‑2‑基苯腈类化合物，然后该中间体进一步被氧化为恶唑基修饰的苯腈类化合物，最后恶唑基修饰的苯腈类化合物经碱水解和酸化得恶唑基修饰的苯甲酸类化合物。本发明的方法不使用金属催化剂，反应条件温和，后处理简单，反应收率和产物纯度较高，且反应不需特殊生产设备，无高温操作，无强腐蚀性物料。

技术领域

本发明涉及一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物的合成方法，具体涉及一种恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法。

背景技术

恶唑基修饰的苯甲酸类化合物可作为多巴胺D3受体抗结剂类和前列腺EP2受体抗结剂抗精神病药，以4-(恶唑-2-基)苯甲酸为例，其广泛应用药物化学领域。首先，在治疗或抑制肿瘤的药物中，组蛋白去甲基化酶(KDM1A)是一种潜在的治疗肿瘤的药物标靶，而且KDM1A还被认为和一些炎症类疾病有关，4-(恶唑-2-基)苯甲酸分子作为KDM1A的重要骨架在上述医药领域具有重要的应用价值(WO2016130952)。

恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成目前报道的方法并不多。已知的方法是：1)专利WO2012149157和WO2016067043报道的合成方法。该方法以对氰基苯甲酸为原料，40℃下经硫酸水解为对甲酰胺苯甲酸，再与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六环中反应4个小时生成4-(恶唑-2-基)苯甲酸。该方法收率太低(～3％)，产生大量的硅胶等固废，不易工业化生产；2)专利WO2016130952报道的合成方法。该方法以对苯二甲酸单甲酯为原料，首先80℃下用氯化亚砜成酰氯，其次与2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反应1个小时，再与甲磺酸和五氧化二磷140℃下生成4-(恶唑-2-基)苯甲酸甲酯，最后与氢氧化钠水解用盐酸调酸，得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。该方法用到氯化亚砜和五氧化二磷这些剧毒以及污染严重的物料；另外收率也相对较低(～50％)；3)文献Journal ofOrganometallic Chemistry,791,266-273；2015只报道了4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯甲酸的方法，虽然该方法使关键中间体有很高的收率(～94％)，但是要用到特殊定制的钌金属催化剂，使成本非常高；4)另外还有一些文献(例如：Tetrahedron,69(32),6591-6597；2013),以对苯二腈与2-氨基乙醇为原料，需要在使用金属催化剂来合成关键中间体4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈，或者就是反应的进程很难控制，导致收率不可控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法，该方法操作简便，反应收率较高。

为解决上述技术方案，本发明采用的技术方案是：

一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法，其包括以下步骤：

(1)提供包括式Ⅰ表示的氰基苯甲醛类化合物和式Ⅱ表示的氨基醇类化合物的反应混合物，反应混合物生成中间体：式Ⅲ表示的化合物：

(2)式Ⅲ表示的化合物被氧化为恶唑基修饰的式Ⅳ表示的化合物：

(3)式Ⅳ表示的化合物依次经水解反应和酸化反应得式Ⅵ表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物：

其中，R₁-R₆分别独立的选自H、甲氧基、乙氧基、C1-C5烷基。优选的，R₁-R₆分别独立的选自H、甲氧基、C1-C3烷基。最优选的，R₁-R₆均为H。