[发明专利]一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法

说明书

吡咯烷衍生物是一类重要的生物碱，具有极高的应用价值。本发明涉及吡咯烷衍生物的不对称合成方法，是以异氰基乙酸酯类化合物与α,β‑不饱和双键进行1,3‑偶极环加成反应，该反应能够快速、高效地构建含多手性中心的杂原子取代的吡咯烷衍生物，具有很高的原子经济性。本发明所用底物易于制备、价格低廉，且反应条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作，即可高收率、高对映选择性地得到目标化合物，底物适用范围广。

技术领域

本发明属于有机合成方法学领域，涉及杂原子取代的含季碳中心的吡咯烷衍生物不对称合成方法。

背景技术

吡咯烷是一类非常重要的天然生物碱，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。近年来，吡咯烷衍生物在有机合成、药物化学、化学生物学等多个领域引起了广泛重视，发展高效的手性吡咯烷衍生物合成方法，不仅有利于学科发展，也对新药研发和医药事业发展也有着重要意义。

手性吡咯烷被认为是“优越的骨架”广泛存在于众多具有生物活性的天然产物、有机催化剂以及合成材料中(J.Med.Chem.2015,58,4845-4850；Chem.Rev.2008,108,2887-2902.)，是有机合成化学和药物化学的关键中间体和重要砌块，特别是含有杂原子取代的手性吡咯烷衍生物，在小分子药物设计等方面具有更加广泛的用途(J.Med.Chem.2014,57,10257-10274.)。例如(2R,4R)-4-氨基吡咯烷-2,4-二甲酸(APDC)化合物具有抗惊厥和神经保护作用(Chemistry 2013,19,6739-6745.)；化合物A及其衍生物是含有硫原子的脯氨酸骨架的多肽，经生物活性测试表明，其对丙型肝炎病毒具有很好的抑制作用[WO2009146347.2009.]；化合物B具有硫甲基取代的吡咯烷结构，可以有效抑制细胞外调节蛋白激酶活性，具有很好的成药潜质(WO 2016100147.2016.)；天然产物(-)-cucurbitine是从一种葫芦科属植物的种子中提取出来的，作为一种特殊的氨基酸，(-)-cucurbitine不仅具有抑制日本血吸虫幼虫生长的活性，也是很多化妆品和皮肤病药物的重要成分(Chem.Pharm.Bull.1987,35,3845-3849.)

1957-1958年间，德国化学家Rolf Huisgen教授等在研究重氮烷烃的加成反应机理中,首次提出了1,3-偶极环加成的概念，并进行了大量的实验工作，预示并发展了某些1,3一偶极体系。该反应逐渐被广泛应用于杂环化合物的合成以及天然产物全合成中，也成为了吡咯烷结构化合物的主要合成方法之一。

1981年J.Haklin等(Tetrahedron Letters,1981,22,3397-3400.)通过偶氮甲碱叶立德与α,β不饱和双键在甲苯加热的条件下反应，实现了一步快速构建吡咯烷衍生物的策略，该方法几乎能够定量得到目标产物，但是产物的非对映选择性不是特别理想。

1991年Ronald Grigg等(Tetrahedron Letters,1991,32,5817-5820.)通过手性Co(II)催化，首次实现了偶氮甲碱叶立德与丙烯酸酯通过1,3-偶极环加成反应不对称合成吡咯烷化合物。该反应能够在温和的条件下得到较高的收率以及ee值。

近年来，偶氮甲碱叶立德与不饱和双键的反应越来越多的受到科学家们的重视。2016年张俊良课题组(ACS Catal.,2017,7,210-214.)通过手性Cu催化以高达98％的收率，大于20:1的非对映选择性以及99％ee值得到了具有三氟甲基取代的多手性吡咯烷化合物。

异氰基乙酸酯类化合物作为一类重要的1,3-偶极子也能与很多不饱和化合物通过环加成反应生成杂环化合物。1999年Ronald Grigg等(Tetrahedron,1999,55,2025-2044.)在醋酸银催化下，通过异氰基乙酸甲酯与不饱和双键反应，以较高的收率得到了吡咯烷衍生物。