[发明专利]两亲性mPEG修饰的石胆酸

说明书

本发明涉及药用高分子材料技术领域和药物制剂领域，提供一种两亲性mPEG修饰的石胆酸及其制备方法，以及作为药物载体的应用。它是在石胆酸的羧基上接上亲水性单甲氧基聚乙二醇(mPEG)而形成的，具有两亲性，在水中自组装形成聚合物胶束，可包裹难溶性药物制成载药纳米粒。具有临界胶束浓度低，制得的纳米粒稳定性好，载药量高，制备工艺简单等特点。

技术领域

本发明涉及高分子材料技术领域或是药物制剂领域，特别涉及一种mPEG修饰的石胆酸和制备方法以及作为药物载体的应用。

背景技术

当代药物学研究表明，药物发挥其疗效，除了与药物本身的化学性质、分子结构紧密相关外，还与药物的物理状态如粒径大小、表面电荷等相关。聚合物的亲水和亲油片段在水溶液中通过分子自组装原理可以形成纳米胶束。其表面亲水、内部亲油，因此难溶性药物通过这种胶束在传送与控释领域具有很多的优点：提高难溶性药物在溶液中的溶解度、减少易降解药物在达到作用靶点的过程中发生降解、提高药物的生物利用度、延长体内循环时间、增强对细胞膜的粘附能力，同时还可以通过对胶束表面进行化学修饰，使其靶向进入疾病细胞减少药物在使用时对正常组织的副作用。其中聚乙二醇(PEG)是最广泛的表面修饰材料。

聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)系列产品包括单甲氧基聚乙二醇(mPEG)，无毒、无刺激性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。其优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，分子量4000以下的PEG能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用，其安全性已经得到了美国FDA的认证。

石胆酸(Lithocholic acid，LCA)是胆汁酸之一，不溶于水，它不是由胆甾醇在肝中直接生物合成的，而是由鹅脱氧胆酸在肠内通过细菌代谢产生的物质，石胆酸(LCA)具有刚性分子结构，作为胆甾衍生物存在于哺乳动物胆汁中，具有一定的抗癌作用。

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是一种天然存在的木脂素类化合物，具有抑制细胞微管蛋白聚合破坏微管形成的特性，产生显著的抗癌和抗病毒活性。但是它难溶于水且毒副作用大，影响临床应用。其它抗癌药如紫衫醇、多西紫杉醇和喜树碱也有类似的问题。

本发明提供并公开两亲性mPEG修饰的石胆酸，它是在石胆酸上接亲水性的mPEG链，改善石胆酸的亲水性，成为一种两亲性聚合物胶束纳米材料，易包裹难溶性药物，提高难溶性药物水溶性，便于制剂制备和使用，同时胶束纳米粒外壳mPEG链有利于减少体内巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，再者纳米粒能提高药物肿瘤靶向性，增加药物疗效，减少药物毒副作用，另外石胆酸本身具有一定抗肿瘤活性，是一种潜在的抗肿瘤药物，且无毒、生物相容性好。

发明内容

本发明描述并要求一种两亲性mPEG修饰的石胆酸、制备方法和其作为药物胶束载体材料的应用。它是一种安全性好，生物可降解、临界胶束浓度低的两亲性聚合物，可在水中自组装形成聚合物胶束，作为纳米药物传递系统，同时材料本身具有抑制肿瘤生长的作用。

本发明的目的在于提供一种两亲性mPEG修饰的石胆酸及其制备方法。

本发明的目的在于提供一种两亲性mPEG修饰的石胆酸作为药物载体在药物制剂学领域的应用。

本发明涉及的mPEG修饰的石胆酸，是指在石胆酸上羧基上接亲水链mPEG，改善其两亲性，可在水中自组装形成聚合物胶束。

本发明的目的在于提供一种两亲性mPEG修饰的石胆酸，其中单甲氧基聚乙二醇(mPEG)分子量为300～10000。

本发明所述的两亲性mPEG修饰的石胆酸，其制备过程如下：