[发明专利]来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途

说明书

本发明涉及来那度胺二水合物新晶型、其制法及其药物组合物与应用。所述二水合物晶型DH结晶度高、重现性好、无有机溶剂，无水晶型formα稳定性高、重现性好、易于控制；其制备方法为：将来那度胺用水或硝基甲烷溶解，室温混悬，离心后的固体分别于40℃和70℃干燥，即分别获得二水合物晶型DH和无水晶型formα，操作简单，易于控制。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及来那度胺新晶型、其制备方法、还涉及包含该来那度胺新晶型的药物组合物，以及医药用途。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。

药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor(立普妥)，通过专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不仅受分子本身的空间结构、官能基团性能、分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、储存条件、以及包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法等的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

来那度胺(Lenalidomide)，其化学结构式如下：

来那度胺是新一代抗肿瘤药物，主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症以及自身免疫性疾病等病症。自上市以来，极大的提高了多发性骨髓瘤患者的缓解时间及寿命。

中国发明专利CN1871003B描述了来那度胺及其各种晶型的制备，该专利通过使用XRPD、DSC和TGA来表征各种晶型。其中，半水合物晶型B被认为是所期望的晶体形态，选择用于药剂产品。中国发明专利CN1871003B说明书第[0096]段记载了晶型B在THF系统中通常转变成晶型A，而在丙酮溶剂系统中通常转变为晶型C，在水存在时它可转变为晶型E。去溶剂化实验显示，在约175℃加热5分钟，晶型B通常转变成晶型A。第[0117]段记载了晶型E在丙酮溶剂系统中可转变为晶型C，而在THF溶剂系统可转变为晶型G。对晶型E进行的去溶剂化实验显示，在约125℃加热约5分钟，晶型E通常将转变为晶型B。在约175℃加热约5分钟，晶型B通常将转变为晶型F。在制药领域公知一种化合物的不同晶型具有不同的理化性质，最终影响药物的安全性和有效性。根据上述晶型之间的转变可知，来那度胺晶型B本身不够稳定，在某些条件下(例如温度，溶剂等)会转变为其他晶型，因此有必要继续寻找新的稳定晶型，并且具有适合工业化生产的优良性能。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供了一种新的、结晶度高、重现性好、更稳定、容易控制的来那度胺二水合物DH。

本发明的目的之二在于：提供一种简便、无有机溶剂、适于工业生产的来那度胺晶型DH的制备方法。