[发明专利]一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种利用微流体芯片反应器连续制备α‑酮酸酯的方法，它是将乙酰苯类化合物、醇、碘和DBU溶于DMF中，得到均相溶液A；将对应比例的叔丁醇过氧化氢水溶液DMF中，得到均相溶液B；配置饱和的硫代硫酸钠溶液用于反应液的淬灭。在将均相溶液A、均相溶液B和淬灭液注入到微流体芯片，反应物在芯片中进行混合、反应、淬灭后，经后处理得到α‑酮酸酯。与现有技术相比，本发明具有操作简便、安全，高效，可连续化制备α‑酮酸酯，反应条件温和，而且具有良好的底物普适性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法。

背景技术

α-酮酸酯及其衍生物是一种结构简单而又特殊的化合物，具有相邻的两个羰基，因反应中心多而呈现出比一般化合物更为特殊的化学性质，在有机合成及生物代谢过程中起着承上启下的作用，是合成各种杂环化合物、糖类、蛋白质、核糖、酶抑制剂、酶作用底物及生物碱等的中间体，可作为众多物质的消化前体和合成前体，在药物的合成和研发中应用也十分广泛，包括抗肿瘤药、抗高血压药、抗病毒药等等。目前，某些结构的α-酮酸酯已经用来治疗尿毒症、氮聚集紊乱症等疾病，作为中间体也可用来合成一大类降血脂药物-西斯他汀，还作为酶抑制剂及药物中酶作用物的模型等。

α-酮酸酯的羰基碳是前手性碳，由它可以合成许多具有重要用途的手性化合物.比如，α-酮酸酯与金属有机物的不对称加成可以得到手性α-叔羟基酸酯类医药中间体；α-酮酸酯与端基炔烃进行不对称加成可得到合成M受体拮抗剂等药物的重要中间体：含手性的炔醇类化合物；α-酮酸酯与硝基化合物进行不对称缩合，将缩合物还原可得到具有重要生物活性的手性β-氨基酸；α-酮酸直接不对称氨化还原可得到具有生物活性的手性α-氨基酸；α-酮酸酯进行不对称还原可以得到合成手性药物如布洛芬、萘普生等的重要中间体：手性的α-羟基酸酯；手性的芳基羟基乙酸酯或芳基烷氧基乙酸酯是用核磁共振法测定手性胺、醇等绝对构型的磁各向异性效应试剂，可用于测定手性胺、醇、酸类化合物的绝对构型。

α-酮酸酯及其衍生物的合成方法主要有格氏试剂法、Friedel-Crafts酰基化法、双羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，而近年来的合成研究主要以不同体系的氧化法为主。氧化法是目前合成α-酮酸酯最为普遍的合成方法，近年来，不同类型的氧化底物及氧化体系都有所报道。但是，这些方法也存在一些缺陷，比如：使用比较昂贵的起始原料、反应原子经济性差、反应条件苛刻、反应流程周期长、能耗高等问题。近年来，微反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三位结构元件。微反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。

本发明使用的微流体芯片反应器是一种通道直径和反应体积极小的一种微反应器。该反器集成物料的混合段、反应段、淬灭段于玻璃材质的芯片中，反应体积在微米级 (V＝10μl)。因此，它具有更好的传质和传热效率，而且反应过程简便、安全、高效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法，以解决现有技术存在的经济性差、反应条件苛刻、反应流程周期长和能耗高等问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种利用微流体芯片反应器连续制备α-酮酸酯的方法，包括如下步骤：

(1)将乙酰苯类化合物Ⅰ、醇Ⅱ、碘和1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯溶解于有机溶剂中，得到均相溶液A；

(2)将叔丁醇过氧化氢水溶液溶解于有机溶剂中，得到均相溶液B；