[发明专利]5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

5,5,6‑多环含特特拉姆酸大环内酰胺化合物及其制备方法和用途。所述5,5,6‑多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物可用作为肿瘤细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂或烟曲霉生长抑制剂。

技术领域

本发明涉及5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

《中国居民营养与慢性病状况报告(2015年)》指出，在2012年全国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6％。心脑血管病、癌症和慢性呼吸系统疾病为主要死因，占总死亡的79.4％，其中癌症死亡率为144.3/10万(前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结直肠癌)。而2016年发表于Cancer Journal for Clinicians一篇报告指出(2016,66:115-132)，在中国，癌症已成为诸多疾病死因之首，发病率和死亡率持续攀升，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例，全球几乎22％的新发癌症病例和27％的癌症死亡病例在中国。癌症已成为非常重要的公共健康问题，中国人口基数众多也使得国人的数据对全球癌症防控具有重要意义。

随着科学技术和医疗水平的不断发展，人类探索出多种治疗肿瘤的方法，主要分为手术、化疗、放疗、中医药介入多学科综合治疗等。其中，化疗是治疗癌症患者的重要手段之一。化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，几乎所有的化疗药物均可引起肝功能损害，轻者可出现肝功能异常，患者可出现肝区不适，甚者可导致中毒性肝炎；有些化疗药大剂量可引起肾功能损害而出现腰痛、肾区不适等，并且由于化疗药物的选择性差，化疗药在杀死肿瘤细胞的同时，正常细胞和免疫细胞也被大量杀死，副作用和毒害作用极大。因此，迫切需要研发一种安全高效的抗肿瘤药物，在有效杀死患者体内的特定肿瘤细胞时不会伤及维持生命的正常细胞，大大提高患者的生存率和生存质量。

5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物(Polycyclic TetramateMacrolactams，PTMs)最早于1972年分离自Streptomyces phaeochromogenesvar.ikaruganensis Sakai(Jomon K,Kuroda Y,Ajisaka M,Sakai H.A new antibiotic,ikarugamycin.J.Antibiot.1972,25:271–280)，该类化合物具有新颖的结构特点，其包括：1个不常见的四胺酸残基、一个多并环状结构以及一个大环内酰胺母核。不仅被赋予了颇具挑战性结构，PTMs也显示出了诸多潜在的有效活性，尤其是抗真菌活性(Sugawara T,ChiaoYF,Kaneda Y,Ando T,Adachi T.AFA0520from Streptomyces species,andpharmaceuticals and fungicides containing it.Jpn.Kokai Tokkyo Koho,JP10310584A 19981124.Hashidoko Y,Tahara S,Nakayama T.Xanthobaccinantibiotics.PCT Int.Appl.(2000),WO 2000020418A1 20000413)。除此之外，PTMs类化合物也有抗肿瘤活性报道(Bae MA,Yamada K,Uemura D,Seu JH,Kim YH.AburatubolactamC,a novel apoptosis-inducing substance produced by marine Streptomycessp.SCRC A-20.J.Microbiol.Biotechnol.1998,8(5):455-460)。对此，化学家，生物学家，药物学家从未停止对该类化合物的探索。

发明内容

本发明的发明人致力于5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物的药物开发，一方面发现该类化合物具有抗肿瘤活性以及较好的选择性。另一方面，发现该类化合物对烟曲霉生长有着良好的抑制活性。

本发明提供一种式I化合物、其药学上可接受的盐或前药，