[发明专利]一种四环内酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种四环内酰胺类化合物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物,尤其是作为抗菌、抗病毒及抗寄生虫等药物的用途。

技术领域

本发明属于药物领域, 并具体涉及一种四环内酰胺类化合物及其药物组合物以及其作为药物尤其是作为抗菌、抗病毒及抗寄生虫等药物的用途。

背景技术

病毒按其外壳是否包裹着富含脂质的膜可简单地分为无囊膜病毒与有囊膜病毒两类。无囊膜病毒主要是通过吞饮作用在网格蛋白介导下进入被感染细胞; 有囊膜病毒的入侵主要是病毒囊膜与宿主细胞膜的融合过程。目前抗病毒制剂的研究开发主要基于两方面来设计, 一是从病毒浸染层面, 二是从宿主细胞防御层面。目前已上市大部分抗病毒药物是基于病毒本身的, 即作用受体为病毒本身。干扰素（IFN）是最早开发的一代抗病毒药物, 因其具有“干扰”病毒复制的能力而命名。近年来越来越多的抗病毒药物被研发出来,并广泛使用于临床的治疗上。例如, 继干扰素之后的另一类能干扰病毒转录或复制的核苷类药物, 利巴韦林（ribavirin）, 阿昔洛韦（acyclovir）, 伐昔洛韦（valacyclovir), 齐多夫定（zidovudine）, 替比夫定（telbivudine）等。

虽然许多的抗病毒药物陆续被有效使用于临床, 但近年来抗药性病毒也日见浮现。抗药性产生的原因主要是病毒的基因产生突变而使得抗病毒药物丧失其作用的靶点所致。例如: HSV的胸苷激酶基因发生突变, 无法将阿昔洛韦（acyclovir）及更昔洛韦（ganciclovir）等在细胞内转化成有效的成份, 因此对该些药物产生抗药性; 流感A病毒的M2蛋白基因突变, 则会对金刚烷胺或金刚乙胺（rimantadine）产生抗药性; HIV逆转录酶或蛋白酶基因的变异亦是导致抗药性产生的主因; HCV的非结构性5A及包膜基因2-糖蛋白的基因变异会使HCV对干扰素产生抗药性。综上所述, 开发新型抗病毒药物迫在眉睫。

由结核杆菌等细菌, 真菌引起的感染性疾病是临床最为常见的疾病之一, 因此抗结核杆菌、抗细菌等抗菌药物也就成为临床应用最广泛的药物之一。然而, 随着细菌耐药性的日趋严重, 耐药菌株特别是多耐药菌株不断出现, 以及免疫缺陷病人的增加,细菌, 真菌感染率持续上升。因此,研发新的抗菌药物成为临床上十分迫切的重要课题。例如结核杆菌导致的结核病（TB）就是一种常见并可致命的传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。我国是世界上结核疫情最严重的国家之一。目前发现的抗结核药物仍以异烟肼、利福平、乙胺丁醇为代表, 发现新的有效的抗结核药物成为药物开发的重中之重。

狭义的热带病即指寄生虫病, 是寄生虫侵入人体而引起的疾病。药物可以通过不同机制损害寄生虫。例如：乙胺嘧啶对疟原虫的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力, 并能抑制其活性, 阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸, 阻碍核酸的合成; 苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的摄取, 减少糖原量, 减少ATP生成, 妨碍虫体生长发育; 青蒿素能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质, 从而抑制疟原虫蛋白质合成; 氯喹、奎宁等与感染红细胞产生的铁卟啉结合形成复合物, 蓄积于感染红细胞内, 导致疟原虫和感染红细胞膜的损伤; 苯并咪唑类药物选择性地使线虫的体被和脑细胞中的微管消失, 抑制虫体对葡萄糖的摄取;减少糖原量, 减少ATP生成, 妨碍虫体生长发育。

中国专利CN 2009100183228公开如下哌尼诺酸（penicinoline）所示的化合物作为杀虫剂。

中国专利CN 2009100183213 公开了如下哌尼诺安(penicinotam) 所示的化合物作为杀虫剂。

现有技术中, 公开的化合物虽与本发明化合物有一定的相似之处, 但本发明通式所示的化合物与现有技术是有显著区别的, 且均具有很好的抗菌、抗病毒和抗寄生虫活性。