[发明专利]一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物，特别涉及一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

血栓性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一，严重威胁人类生命和健康，血栓性疾病引起的死亡人数已经超过恶性肿瘤。溶栓疗法是早期急性心肌梗塞和血栓栓塞性疾病的有效治疗方法。纤溶疗法是早期急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效治疗方法，这种疗法是通过药物激活血液潜在活性的纤溶酶原，形成活性的纤溶酶降解血栓成纤维蛋白降解产物而溶解血栓。纤溶疗法被誉为20世纪心脑血管药理学领域的十大发现之一。

国内外临床上使用的溶栓药物近百种，典型的是链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase-type plasminogen activator，UK，u-PA)、重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plaminogen activator，rt-PA)，对-甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物(anisoylated plasmsnogen streptokinase activator complex，APSAC)和重组链激酶(reeombinant streptokinase，r-sK)等。

典型的纤溶疗法在临床上使用的药品如组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂等会带来出血的重大危险性，只能用于治疗严重血栓患者。由于纤溶酶原激活剂类药物存在安全性问题，研究者正在使用组织型纤溶酶原激活剂重组变异体(Recombinant variants of tissue-type plasminogen activator，rt-PA)等低分子量化合物以降低出血危险性，活化的血液蛋白质C的抗凝血作用和促进纤溶作用正在受到关注。在临床上，消除血栓的药物如血小板膜特异性糖蛋白抑制剂阿昔单抗，除了具有出血危险性外，还带来了像阿司匹林减少血小板的副作用。

心脑血管药理学领域正亟需出血危险性小、不损伤血液因子、专一性高的小分子化合物作为药物的出现，寻找这样的小分子化合物并将其开发成高效、特异、安全的溶栓药物一直是全球的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供了一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，该目标化合物能提高纤溶酶原活性，促进异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FTTC)-纤维蛋白降解，具有优良的溶栓活性。

本发明的另一个目的是提供吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物为2,5-二((2-(2,6,-二甲基-2,6-二烯)壬基)-(2-甲基-3-乙酰氧基)-吡喃并(5-乙酰氧基)-异吲哚酮基)-戊酸，其结构式如式I所示：

上述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物的制备方法，其步骤包括：

1)、将菌株FG216活化于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于培养基中，22-26℃、180r·min^-1的恒温摇床上培养4-6天，然后再添加培养基体积1％的鸟氨酸，培养24-28小时；

2)、加入与查氏培养基等体积的甲醇，超声处理12-18分钟，在转速10000rpm条件下离心12-18分钟，取上清液在55-65℃下减压浓缩、真空干燥；然后将干固物溶于甲醇中，过滤，取上清液减压浓缩、真空干燥；最后将干固物硅胶柱层析得到吡喃骈吲哚化合物(胶柱层析的流动相可以是氯仿-甲醇-甲酸，其体积比为9:1:0.1–3:1:0.1)，其结构式如式II所示：

3)、以步骤2)中得到的吡喃骈吲哚化合物为反应原料，在醋酸酐/吡啶体系(例如吡喃骈吲哚化合物20～30mg，醋酸酐50～150μL，吡啶0.2～1.5mL)中室温搅拌反应12h，反应液倾入适量冰水(例如使吡啶与冰水的体积比为1～10:50)中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层分别用5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得粗品，经硅胶柱层析(胶柱层析的流动相的可以是石油醚∶丙酮的体积比可以为5:1–3:1，效果更好)洗脱得如结构式I的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物。