[发明专利]一种喜树碱类前药及其制备和应用

说明书

本发明提供一种喜树碱类前药，它是喜树碱或其衍生物和伊文思蓝形成的前药，其结构式如式(I)所示，其中，R¹为喜树碱或其衍生物基团；R²为‑CH₂‑，或者‑O‑中的一种；R³为‑CH₂‑，或者中的一种；X为S或者‑CH₂‑中的一种；n1，n2为重复单元数，均为0‑10的整数。本发明的喜树碱类前药在体内外均具有优异的肿瘤细胞摄取，并且有一部分前药还体现出显著的癌细胞抑制效果。本发明还提供所述的喜树碱类前药的制备方法及其在制备癌症治疗药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物控制释放技术领域，尤其涉及一种喜树碱类和伊文思蓝形成的小分子两亲性药物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是全球发病和死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织统计，2012年全球约有1400万新病例，并预计在未来二十年新病例的数量将增加约70％。癌症是全球第二大死亡原因，2015年造成880万人死亡。全球，接近六分之一的死亡是由于癌症，其中约70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。目前，化疗是癌症的主要治疗方法之一。然而，大多数化疗药物，比如喜树碱(camptothecin)，紫杉醇(paclitaxel)，阿霉素(doxorubicin)等，在水中溶解度都很底，而且有着不良副作用。例如，喜树碱在临床前研究中具有显著的抗肿瘤活性，但由于低溶解度和严重不良副作用，在临床试验中失败。目前，喜树碱类似物伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌。伊立替康显示出更好的水溶性和减少的副作用；然而，对癌细胞的杀伤力也明显受损。

纳米药物已被广泛研究用于癌症治疗。纳米颗粒的使用不仅可以改善这些药物的水分散性，而且还可以增强它们的药代动力学和生物体内分布，改善治疗效果和减少副作用。小分子两亲性前药组装成的纳米颗粒受到广泛研究。小分子两亲性药物，一般由疏水性的化疗药物连接到亲水性小分子，例如低聚乙二醇，多肽序列，或另一种亲水性药物。与聚合物药物偶联物(polymer drug conjugates)相比，小分子两亲性前药可以比较容易地合成，具有特定的化学结构，和高的药物负载能力。然而，很多小分子两亲性前药利用喜树碱的内酯环上的羟基作为链接基团，并形成相当稳定的酯键，这导致极其缓慢的释放和显著减少对癌细胞的细胞毒性。此外，由于临界聚集浓度较高，药物两亲物可能不能在体内维持其纳米结构，进而不能受益于纳米尺寸载体的增强的渗透性和保留(EPR)效应。

白蛋白是血液中最常见的蛋白质，约7纳米大小，具有约20天的长血液半衰期。由于比较大的尺寸，纳米结构的EPR效应的最早就是通过使用白蛋白和伊文思蓝(EvansBlue)结合发现的。因此，我们发明了一种能够利用白蛋白做蛋白载体并在细胞内迅速释放喜树碱两亲性小分子前药。在本发明中，喜树碱两亲性小分子前药在体内体外均能维持纳米结构，并能够在细胞内迅速释放。目前，国内外尚无这种两亲性小分子前药被报道。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种喜树碱前药，可作为小分子两亲性药物，在体内外均具有优异的肿瘤细胞摄取，并体现出显著的癌细胞抑制效果。

本发明的另一目的是提供制备所述的喜树碱前药的方法。

本发明的再一目的是提供所述的喜树碱前药在制备癌症治疗药物中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

首先，提供一种喜树碱类前药，它是喜树碱或其衍生物和伊文思蓝形成的前药，其结构式如式(I)

其中，

R¹为喜树碱或其衍生物基团；

R²为或者中的一种；