[发明专利]一种喜树碱类前药及其制备和应用

权利要求书

1.一种喜树碱类前药，其特征在于：它是喜树碱或其衍生物和伊文思蓝形成的前药，其结构式如式(I)

其中，

R¹为喜树碱或其衍生物基团；

所述的喜树碱或其衍生物基团是式(II)～式(III)所示的任意一种基团：

R²为-CH₂-，或者-O-中的一种；

R³为-CH₂-，或者中的一种；

X为S或者-CH₂-中的一种；

n1，n2为重复单元数，均为0-10的整数。

2.权利要求1所述的喜树碱类前药，其特征在于，所述的式(I)中的n1和n2均为0-5的整数。

3.权利要求1所述的喜树碱类前药，其特征在于，所述的式(I)中的n1和n2均为0-2的整数。

4.权利要求1、2或3所述的任意一种喜树碱类前药，其特征在于，所述的式(I)中R¹为喜树碱基团，R²为-O-或-CH₂-，R³为或-CH₂-，X为S或者-CH₂-，n1为1-2的整数，n2为0-2的整数。

5.权利要求1所述的喜树碱类前药，结构如下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的任意一种：

6.制备权利要求5所述的式(IV)或(V)的喜树碱类前药的方法，具体包括以下步骤：

Ia)在有机溶剂中，在酰化催化剂存在下使用三光气活化喜树碱内酯环上的羟基，再加入过量的2,2'-二硫代二乙醇或1,6-己二醇反应，得到中间体醇；

Ib)在催化剂存在下使用琥珀酸酐将步骤Ia)得到的中间体醇转化为羧酸封端的中间体酸；

Ic)将步骤Ib)得到的中间体酸和伊文思蓝EB-NH₂在有机溶剂中混合，并加入缩合剂搅拌反应，得到所述的喜树碱类前药。

7.权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤Ia)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺中的任意一种；步骤Ia)所述的酰化催化剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的任意一种；步骤Ib)所述的催化剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种；步骤Ic)所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种；步骤Ic)所述的缩合剂选自1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的任意一种或两种的混合物。

8.权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤Ia)所述的有机溶剂为二氯甲烷；步骤Ia)所述的酰化催化剂为4-(二甲基氨基)吡啶；步骤Ib)所述的催化剂为4-(二甲基氨基)吡啶；步骤Ic)所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺；步骤Ic)所述的缩合剂为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。

9.制备权利要求5所述的式(VI)或(VII)的喜树碱类前药的方法，具体包括以下步骤：

IIa)在有机溶剂中，在酰化催化剂存在下，体系中加入缩合剂使喜树碱内酯环上的羟基与过量的3,3'-二氢氧啉酸或辛二酸一端的羧基发生缩合反应，得到羧基封端的中间体酸；

IIb)将步骤IIa)得到的中间体酸和伊文思蓝EB-NH₂在有机溶剂中混合，并加入缩合剂搅拌反应，得到所述的喜树碱类前药。