[发明专利]一种季铵盐催化及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物季铵盐催化的制备方法。

背景技术

痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。Lesinurad是一种促尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。由英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）开发，于2015年12月22日在美国上市。全球痛风患者高达2000多万，因此，具有很好的市场前景。

专利CN103524440B保护了Lesinurad溴代中间体（化学名称为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物）的制备方法，该方法仅使用溴代试剂进行溴代，虽然较以往的方法有了改善，但仍有很多不足：1）收率低，仅有50~80%；2）该溴代方法需要使用6个当量的溴代试剂，溴代试剂的大量剩余以及副产物导致后处理困难，而且成本昂贵；3）高反应温度，需要60℃以上回流反应；4）由于式Ⅴ化合物的性状为油状，以及溴代效率低下，导致化合物Ⅴ难以精制，该专利采用柱层析的方法进行精制纯化，非常不利于工业化生产。

因此，开发一种新型、简单、高效的制备高纯度的Lesinurad溴代中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物的方法，无论是在理论研究还是在药物商业化生产都非常有意义。针对上述问题，我们对溴代反应进行了系统的研究，通过在反应中添加催化剂，增加了反应活性，降低了反应温度，同时大大降低了溴代试剂的使用量，并且简化了后处理方法，避免了柱层析精制步骤，能够工艺稳定高收率地获得高纯度的式Ⅴ化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物季铵盐催化的制备方法，以克服现有溴代工艺中存在的反应条件苛刻，溴代效率低下，难以工业化精制纯化的技术难点。并且让该药物中间体的制备更加环境友好，更加具有经济性。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

三氮唑类季铵盐催化剂b为如下式b1、b2、b5 或b7。

所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类季铵盐催化剂b1、b2、b5 或b7均为新化合物。

所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类季铵盐催化剂b为b2。

所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类催化剂季铵盐b的使用量为化合物I 摩尔数的0.5%~10%。

所述的方法，其特征在于三氮唑类催化剂季铵盐b的使用量为1%。

一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物的季铵盐催化的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）式Ⅵ与溴代试剂a在季铵盐催化剂b催化下得到式Ⅴ反应液；2) 式Ⅴ反应液经碱水两相洗涤得到化合物Ⅴ；

其中R基团代表具有至多3个三个碳原子的直连或支链烷基或苄基。

所述的方法，其特征在于按如下步骤实现：

式Ⅵ化合物溶解在弱极性溶剂中，依次加入溴代试剂a，三氮唑类季铵盐催化剂b，于0~40℃下反应0.5~4小时，反应完毕向反应液中加入非极性溶剂，搅拌过滤，滤液使用碱性水溶液洗涤，分液后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到高纯度的淡黄色油状物式Ⅴ。

所述的方法，其特征在于所述的溴代试剂a为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因。 所述的方法，其特征在于所述的反应温度为20~30℃。

所述的方法，其特征在于所述的反应时间为1~2小时。

所述的方法，其特征在于所述的弱极性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚；所述的碱性水溶液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液。

有益效果