[发明专利]1-三氟甲基-1;2;3;4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开的1‑三氟甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉衍生物是具有如下结构式的消旋体、左旋或右旋的光学活性体；其制备包括以1‑三氟甲基‑3,4‑二氢‑β‑咔啉类化合物和吲哚类化合物为原料，以螺环磷酸催化剂为催化剂，在有机溶剂中反应得到1‑三氟甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉衍生物。本发明拟利用催化氮杂傅克烷基化反应方法合成1位含有三氟甲基团和吲哚基团的‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有潜在的良好的生物活性，这将对新药筛选有重要意义。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及1‐三氟甲基‐1,2,3,4‐四氢‐β‐咔啉衍生物及其制备方法。

背景技术

1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，也是一些药物活性分子的重要骨架，具有作为酶抑制剂、诱变剂、苯二氮卓受体的拮抗剂等生物活性和药理活性(Nat.Prod.Rep.,2004,21,395；Eur.J.Med.Chem.,2006,41,1167；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5841)。因此，研究合成1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物受到了人们的广泛关注(Nat.Prod.Rep.,2004,21,278)。另外吲哚及其衍生物也具有重要的药理活性，而且1-吲哚基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其衍生物已经被发现有药用价值(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,18,4167)。此外，大量含有三氟甲基的化合物表现出重要的生物活性而引起人们的极大关注和广泛研究(Chem.Rev.,1997,97,757；Science,2007,317,1881；Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；Future Med.Chem.,2009,1,1189)。化合物分子中含有三氟甲基基团能够增强分子的化学、代谢稳定性，亲酯性和膜通透性。众所周知，含三氟甲基的一些环状手性药物分子中大多都包含三氟甲基季立体中心，比如HIV逆转录酶抑制剂依非韦伦(Efavirenz)，孕激素受体抑制剂(Progesterone receptor antagonist)，NK-1受体抑制剂(CJ-17493)，抗疟药物青蒿素(Fluoroartemisinin)，抗风湿剂(Antirheumatic agent)等。那么可以预期组装成含有三氟甲基，吲哚基和1,2,3,4-四氢-β-咔啉基等三种高药理活性结构的1-三氟甲基-1-吲哚基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其衍生物的分子很可能也具有较高生物活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备的方法。

本发明的1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物,它是具有如下结构式的消旋体、左旋或右旋的光学活性体；

式中：R₁¹～R₁⁴，R₂～R₆选自H、卤素、硝基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄氧基、苯氧基、C₁～C₄烷基或C₁～C₄烷氧基。

上述的1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物的结构式优选为下列结构式之一：

本发明的1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物的制备的方法，其特征在于以1-三氟甲基-3,4-二氢-β-咔啉类化合物和吲哚类化合物为原料，以螺环磷酸催化剂为催化剂，在有机溶剂中于0～120℃，反应12～48小时，纯化得到1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物，所述的1-三氟甲基-3,4-二氢-β-咔啉化合物和吲哚化合物的摩尔比为1：1～1.2，螺环磷酸催化剂和1-三氟甲基-3,4-二氢-β-咔啉化合物的摩尔比为1～10：100；