[发明专利]聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法

说明书

本发明的一个方面提供了聚合物缀合的MetAP2抑制剂。尽管不受任何具体理论约束，据信，经由本文所述的连接物偶联MetAP2抑制核心会提供具有比亲本小分子更好效力和优良药代动力学分布的化合物。在本发明的一个方面，所述聚合物缀合的MetAP2抑制剂可用于治疗疾病的方法中，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的聚合物缀合的MetAP2抑制剂。

相关申请

本申请是国际申请号为PCT/US2011/037857、国际申请日为2011年5月25日、发明名称为“聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180035859.0。本申请要求2010年5月25日提交的美国临时专利申请系列号61/347,924的优先权权益。

背景技术

Helmut Ringsdorf在30年前提供了用于设计小分子药物的聚合物缀合物的理论框架(参见Ringsdorf,“Structure and Properties of Pharmacologically ActivePolymers”,J.POLYMER SCI.:Symposium No.51,135-153(1975))。尽管已经合成并在动物中评价了许多缀合物，几乎没有缀合物进展至临床试验，那些试验在很大程度上是令人失望的。代表对亲本小分子的改进的聚合物药物缀合物的鉴别，仍然是一个活跃的研究领域。

夫马洁林(Fumagillin)是一种已经用作抗微生物剂和抗原生动物剂的小分子。它的生理化学性质和生产方法是众所周知的(参见美国专利号2,803,586(Peterson,等人，通过引用并入本文)和Turner,J.R.等人，The Stereochemistry of Fumagillin,Proc.Natl.Acad.Sci.48,733-735(1962))。可以水解发酵产物夫马洁林，以产生醇烟曲霉醇(fumagillol)，后者又可以转化成各种衍生物，包括氨甲酰基烟曲霉醇，MW 325。在美国专利号5,166,172中描述了氨甲酰基烟曲霉醇和一些小分子衍生物的合成和制备。

认为夫马洁林和有关的化合物通过抑制甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP2)(一种金属蛋白酶)来发挥它们的生物学效应。该酶从新生的细胞蛋白除去N-端甲硫氨酸(参见Tucker,L.A.,等人,“Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2CausesCell Transformation and Stimulates Proliferation”,Oncogene 27,3967(2008))。