[发明专利]一种脲基嘧啶酮改性明胶可注射自愈合水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于可注射水凝胶领域，具体涉及一种基于脲基嘧啶酮改性明胶水凝胶及其制备方法。

背景技术

可注射水凝胶因其独特的物理交联方式，使得其在保持传统水凝胶一系列基本性能的同时，具有可注射性、剪切变稀、原位凝胶等传统水凝胶不具备的优异性能，因而在药物传输、组织修复、生物传感等领域有着极为广阔的应用前景。而传统共价键交联的水凝胶在制备过程中通常会使用到有毒的催化剂、交联单体，会对生物组织、细胞、药物产生损害，因而限制了其在生物领域的应用。此外，由于共价键的不可逆性，使得共价键交联的水凝胶难以可注射并原位凝胶，难以满足现代临床医学对微创手术的需求。

交联方式对于可注射水凝胶的可注射性、原位凝胶性有关键影响。目前，国内外众多学者专注于研究水凝胶的交联方式来制备可用于生物领域的新型可注射水凝胶，其中交联方式主要分为物理交联和化学交联。Sawhney等在1993年将乙烯基酰氯与线性PEO两端的羟基反应，将双键引入PEO分子链中（Macromolecules,1993,26: 581-587）。由于未交联的PEO具有一定的粘度，因此可以通过注射然后引发双键聚合使其凝胶。Griffin等首先制备了两种分别含有巯基和双键的可流动性凝胶，然后通过注射混合，使得巯基跟双键发生Michael反应，使其化学交联，从而制备出可注射水凝胶（Nature Materials, 2015, 14: 737-744）。Zhao等同样制备了两种分别具有醛基和氨基的可流动性水凝胶，然后通过注射混合而凝胶（Advanced Functional Materials, 2015, 25:1352-1359）。由于醛基和氨基的席夫碱反应极为迅速，因此可用于快速凝胶的场合。此外，酶催化酚羟基之间的反应，叠氮和炔的点击反应也被研究用来制备可注射水凝胶。通过双重或多重氢键交联方式制备可注射水凝胶的研究亦有很多，刘文广等利用双重氢键制备出可注射高强度水凝胶（Adv. Mater., 2015, 27, 3566-3571）。Zeng等利用氢键和四级相互作用成功制备出抗生物污损的新型水凝胶（Adv. Mater., 2015, 27: 1294-1299）。Meijer等利用脲基嘧啶酮（UPy）改性PEO制备出基于多重氢键交联的可注射水凝胶（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136: 6969-6977）。过去几十年中，多重氢键多被用来研究自修复材料，近年来以氢键交联的水凝胶成为科研工作者关注的焦点。除氢键外，三价铁离子（Fe³⁺）与羧基之间的离子相互作用也被用于水凝胶的交联中（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130: 16166-16167）。Zhou等利用Fe³⁺与羧基之间的离子相互作用以及共价键成功制备了双交联高强度水凝胶（Small, 2016, 12: 4386-4392）。

明胶作为一种天然高分子其侧链拥有丰富的氨基、羧基、羟基等官能团，可被用于多种改性和接枝。本发明利用相互作用极强的四重氢键以及Fe³⁺与羧基之间的离子相互作用为水凝胶的交联方式，制备具有可注射、自愈合性能的新型双物理交联水凝胶。Fe³⁺与羧基之间的离子相互作用虽然被用于制备高强度水凝胶，但用于制备可注射水凝胶的报道却很少。首先将2-（6-异氰酸酯己胺酰胺）-6-甲基-4-[H]-嘧啶酮（UPy-NCO）通过异氰酸酯与氨基的亲核反应接枝到明胶分子链侧链中，然后将接枝改性后的明胶（Gelatin-UPy）溶于水中配制成聚合物溶液并保存在37℃，然后将FeCl₃水溶液与Gelatin-UPy溶液混合，并通过涡旋混合器混合均匀制备成水凝胶。制备的明胶-UPy-Fe水凝胶具有良好的自愈合性能，可注射性能（通过装有Gelatin-UPy溶液和FeCl₃水溶液的双筒注射器实施），在药物缓释、组织修复等领域有潜在应用。

发明内容

本发明的首要目的在于针对现有自愈合水凝胶的缺点与不足，提供一种新型基于多重氢键和离子相互作用的自愈合、可注射水凝胶。该水凝胶为多重氢键和离子相互作用双物理交联水凝胶，具有优良的自愈合性，可注射性。

本发明目的还在于提供所述水凝胶的制备方法。该方法以明胶作为水凝胶聚合物的主链，侧链中通过亲核反应引入可以通过四重氢键交联的脲基嘧啶酮（UPy），得到UPy改性明胶；同时，基于明胶主链大量的羧酸基团，向配制好的UPy改性明胶中加入三价铁离子形成离子交联，制备出多重氢键和离子相互作用双物理交联水凝胶。