[发明专利](±)-弥罗松酚及其类似物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用

说明书

本发明公开了式(I)、(II)所示的(±)‑弥罗松酚类似物及其制备方法，以三环二萜类似物(1)为原料，通过酯化、酰基化、氧化、还原、脱羟基、去保护、脱水、卤代、脱甲基等反应，得到式(I)、(II)所示的(±)‑弥罗松酚类似物。本发明还公开了(±)‑弥罗松酚的全合成方法，以化合物(16b)为原料与格氏试剂进行格氏反应，再经脱羟基反应、脱甲基反应得到所述(±)‑弥罗松酚。本发明制备得到的式(I)、(II)所示的(±)‑弥罗松酚类似物具有显著的抑菌活性，可潜在应用于制备抗菌药物。

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种(±)-弥罗松酚类似物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

当今社会，抗生素的过度使用催生了很多耐药性菌株，细菌的耐药性被认为是对人类健康的严重威胁。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种革兰氏染色阳性的球型细菌。它是院内和社区感染最流行的病原体之一，感染后可引起化脓、中耳炎、脓毒病、肠炎、鼻窦炎、骨髓炎、肺炎甚至败血症等疾病。金黄色葡萄球菌包含耐药菌和非耐药菌，如非耐药Newman菌株、耐药NRS-1菌株(耐氨基糖苷类抗生素和四环素的金黄色葡萄球菌)、耐药NRS-70菌株(耐红霉素和奇放线菌素的金黄色葡萄球菌)、耐药NRS-100菌株(耐苯唑青霉素和四环素的金黄色葡萄球菌)、耐药NRS-108菌株(耐庆大霉素的金黄色葡萄球菌)、耐药NRS-271菌株(耐甲氧西林和利奈唑胺的金黄色葡萄球菌)。

现有针对细菌感染的用药包含磺胺类、β-内酰胺类(如青霉素、头孢类)、氨基糖苷(如卡纳霉素)、糖肽类(如万古霉素)、四环素、大环内酯以及喹诺酮类等抗菌药。

但是目前几乎所有抗菌药物在使用一段时间后最终都会出现不同程度的耐药性问题，细菌的抗生素耐药性被WHO列为对全球卫生和食品安全的最大威胁之一。因此研发新型的抗菌药物已成为迫切需求。

对天然产物进行结构修饰并合成天然产物类似物是药物发现的有效策略之一。天然三环二萜酚类化合物(+)-弥罗松酚的抗菌活性已经被证实，但是从植物中提取的天然弥罗松酚往往含量少、纯化困难。现有的合成弥罗松酚的方法存在诸多问题如路线较长，产率较低，或者所用原料、配体不易得到，价格昂贵，而文献中报道的(±)-弥罗松酚合成方法，如2004年Shanta S.Bhar小组以柠檬醛为原料通过11步反应全合成(±)-弥罗松酚(J.Org.Chem.2004,69,8935-8937)，其中一步用到危险试剂氰化钠；1957年King等以2,2,6-三甲基环己酮为原料全合成(±)-弥罗松酚(J.Chem.Soc.1957,573-577.)，其中制备一重要中间体的产率仅不到20％，因此，极大地限制了对弥罗松酚及其类似物的生物活性研究。本发明设计、合成的(±)-弥罗松酚及其类似物对多种耐药金黄色葡萄球菌菌株(NRS-1、NRS-70、NRS-100、NRS-108、NRS-271)有很好的抗菌活性，有望发展成为新型的抗菌药。

发明内容

本发明克服现有技术的上述缺陷，首次提出了新的式(I)、(II)所示的(±)-弥罗松酚类似物及其制备方法，并提出了制备式(23)所示的(±)-弥罗松酚新的全合成方法。本发明以化合物(1)三环二萜类似物为原料，通过酯化、酰基化、氧化、还原、脱羟基、去保护、脱水、卤代、脱甲基等反应合成了如式(I)、(II)所示的结构新颖的(±)-弥罗松酚类似物，所述式(I)、(II)(±)-弥罗松酚类似物具有显著的抗菌活性。

本发明提出的(±)-弥罗松酚类似物，其结构如式(I)、(II)所示：