[发明专利]五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用在审
| 申请号： | 201710158943.0 | 申请日： | 2017-03-13 |
| 公开（公告）号： | CN108570053A | 公开（公告）日： | 2018-09-25 |
| 发明（设计）人： | 沈竞康;丁健;耿美玉;熊兵;艾菁;马宇驰;戴阳 | 申请（专利权）人： | 中国科学院上海药物研究所 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;C07D519/00;C07D471/04;A61K31/4985;A61K31/519;A61K31/5025;A61K31/437;A61P35/00 |
| 代理公司： | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人： | 薛琦;王卫彬 |
| 地址： | 201203 上海*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 六元杂环化合物 制备 应用 | ||
本发明公开了一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。本发明中的五元并六元杂环化合物具有优异的FGFR和/或RET抑制活性。
技术领域
本发明涉及一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptors，FGFRs)是受体型的蛋白酪氨酸激酶超家族中重要的一员。目前已发现4种FGFR亚型，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，他们多为单链的糖蛋白分子，分子质量为110～150ku，均由细胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶受体结构域组成。在肝素硫酸蛋白多糖(HSPG)的存在下，成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)和FGFRs结合后受体二聚化，胞内段的酪氨酸激酶被激活，从而启动信号级联反应，参与生理活动的调节，如促进血管生成、创伤愈合和组织损伤修复等。研究表明，FGFRs的基因变化以及表达量的变化与肿瘤细胞的发生和发展密切相关。有文献报道，在非小细胞肺癌和乳腺癌中可以检测到20％和10％的FGFR1的基因扩增、在胃癌细胞中有10％的FGFR2基因扩增，非侵润性膀胱癌中有50％-60％的FGFR3的定点突变等。因此，FGFR为抗肿瘤药物研制中一类重要的靶标，目前特异性的小分子FGFR抑制剂尚处于临床研究阶段，如LY-2874455、BGJ-398、AZD-4547处于临床Ⅱ期，JNJ-42756493在临床Ⅰ期，故探索发现结构新颖的FGFR抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了探寻结构新颖的激酶抑制剂，而提供了一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。本发明中的五元并六元杂环化合物具有优异的FGFR和/或RET抑制活性。
本发明提供了一种如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，Z为C或N；W为C、N、O或S；Y为C、N、O或S；
L为-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-S(O)2CH2-、-S(O)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2S(O)2-、或-CH2S(O)-；
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