[发明专利]一种抗菌组合物及其用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体设计一种组合物，其包含化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及至少一种碳青霉烯类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构。本发明还涉及该组合物在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染性疾病中的用途，优选地，所述细菌具有由β‐内酰胺酶引起的耐药性。

技术领域

本发明涉及一种组合物及其制药用途，特别涉及一种包含二氮杂双环辛酮化合物和碳青霉烯类抗生素的抗菌组合物，及该抗菌组合物在制备治疗和/或预防细菌引起的感染性疾病中的用途。

背景技术

抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。但目前抗生素耐药尤其是革兰阴性菌的耐药情况日趋严重，已经严重威胁着人类健康。令人担忧的是，当前的细菌耐药表现出了多重药耐药性(MDR)和泛耐药性(PDR)的趋势，这使得患者在面对严重细菌感染时，缺乏有效的治疗方案，从而危及患者的生命安全。在欧洲，每年由抗生素耐药导致的死亡病例高达2.5万例，其中革兰氏阴性菌所致死亡病例占三分之二。

细菌产生耐药性的主要原因是其产生β-内酰胺酶的能够水解具有β-内酰胺环结构的抗生素，使抗生素失活。。依据分子结构中氨基酸序列差异，β-内酰胺酶主要分为两大类：一种是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，另一种是以金属离子(尤其是Zn²⁺离子)为活性位点的B类金属酶类。

β-内酰胺类抗菌药物中的碳青霉烯类抗生素，被列为革兰阴性细菌感染的最后一道防线。但是，全球抗菌药物的滥用导致了细菌耐药性的与日俱增，抗菌药物有效性下降，导致了患者面临危及生命的感染时出现抗菌药物的选择困境，例如ICU患者的肺炎、尿路和腹腔感染的治疗。碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因是由于致病菌产生碳青霉烯酶(主要源自β自内酰胺酶中的A类KPC酶以及B类金属酶)，造成含β-内酰胺环结构的抗生素水解失活。因此，研发针对碳青霉烯酶的抑制剂，使其与β-内酰胺抗生素联用，从而避免抗生素被碳青霉烯酶水解，保护抗生素活性，这是国际上解决碳青霉烯类抗生素耐药问题的最主要策略。

目前已经成功应用到临床上的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanicacid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)，结构如下所示：

该三种β-内酰胺酶抑制剂为青霉素结构类似物、不可逆的“自杀性酶抑制剂”，维持作用时间均较短。克拉维酸其主要酶谱是针对部分A类β-内酰胺酶(CTX-M，TEM-1，SHV-1)，而对于新产生的A类β-内酰胺酶(KPC)、B类金属酶(IMP，NDM-1，VIM)、C类(AmpC)和D类(OXA)等引发的耐药联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要改善了对于部分C类(AmpC)、D类(OXA)等酶的抑制作用，但是对于新产生的A类β-内酰胺酶(KPC)和B类金属酶(IMP，NDM-1，VIM)依然没有很好的抑制活性。

阿维巴坦(Avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物，具有长效的酶抑制作用，在2015年与头孢他啶联用在美国上市，但仅对丝氨酸活性位点的A、C、D类碳青霉烯酶有抑制作用，对B类金属β-内酰胺酶无效。MK-7655与阿维巴坦同属于二氮杂双环辛酮化合物，目前与亚胺培南和西司他汀联用处于临床Ⅲ期，与阿维巴坦类似，其抗酶谱与已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，有了扩宽，但同样对产B类金属酶的菌株没有表现出良好的药效。阿维巴坦(Avibactam,AVI)、MK-7655的结构如下所示：