[发明专利]一种Betrixaban中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备Betrixaban的关键中间体化合物B的方法，采用水合肼作还原剂，氯化铁催化条件下，将下式化合物A还原得到。与已有的制备方法相比，本发明制备方法反应可控，反应条件温和、后处理简单、收率高，无脱氯杂质生成，收率(yield)>90％，纯度(purity)>98％，因此生产成本也大幅下降，更适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及Betrixaban的一种中间体的还原合成方法技术领域。

背景技术

贝由西班(Betrixaban)是一种高选择性凝血因子X a抑制剂，由波托拉制药公司(Portola Pharmaceuticals,Inc)研发，用于高风险急性内科病患者的急性静脉血栓栓塞(VTE)的预防与治疗。化合物B为合成Betrixaban的重要中间体，其由化合物A经过还原得到。

经文献检索，目前国内外对A还原成B的方法均有报道，其中米伦纽姆公司在其制备方法专利(WO2007056517/CN102336702)中提到，以铂碳(5％经硫化)，在30psi氢加压下反应16h，得到目标物B。

合成方法如下所示：

但该方法存在Pt/C价格昂贵，反应时间长，且有较难除去的产物脱氯杂质(下式的化合物C)生成等缺陷。

米伦纽姆公司在其化合物专利(WO2001019788/CN1391555)中提到，以氯化亚锡作还原剂，得到目标物B的方法，如下所示：

该反应路线的缺陷是副产物多，后处理麻烦，收率低。

国内海思科制药有限公司报道的合成方法(CN104693114)以乙酸(10vol)作溶剂，铁粉(10eq)作还原剂能得到目标产物B，合成方法如下所示：

该路线会产生大量的铁泥，造成污染严重，后处理麻烦。

礼来公司报道的合成方法(WO200039118)采用镍粉、氢气，4.1Bar条件还原，得到目标产物：

但该路线采用氢气加压还原，条件苛刻，且反应过程中有脱氯杂质产生。

因此，需要一种反应条件温和，杂质少且后处理简单的合成中间体化合物B的方法，更加适应实际生产应用。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种新的Betrixaban中间体B的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

下式化合物B的制备方法，该方法步骤如下：采用水合肼作还原剂，氯化铁催化条件下，将下式化合物A还原得到化合物B：

进一步，上述采用化合物A合成化合物B的过程中，以水合肼为还原剂，其浓度为40％-80％，更进一步，优选为80％；用量为3.6eq-6.0eq，更进一步，优选为4.0eq。

进一步，上述采用化合物A合成化合物B的过程中，三氯化铁为催化剂，用量为0.01-0.5eq，更进一步，优选为0.1eq。

进一步，上述采用化合物A合成化合物B的过程中,反应温度为20℃至回流。

进一步，上述采用化合物A合成化合物B的过程中,反应时间为6h-15h,更进一步优选为6h。

本发明的有益效果：