[发明专利]载药神经节苷脂胶束及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种载药神经节苷脂胶束及其制备方法和应用。

背景技术

在药物治疗学上，血脑屏障的存在使得几乎所有的大分子药物和许多小分子药物都不能进入大脑及中枢神经系统，而药物能否跨越BBB并达到有效的治疗浓度对胶质瘤的治疗来说至关重要，传统的化学治疗给药后，由于机体本身的生理反应，不能直接有效地作用于病灶。血脑屏障是颅内药物递送治疗脑部疾病的关键障碍。

所谓血脑屏障是由特定的物理结构、各种酶系和转运蛋白所组成的选择性通透“血管神经单元”(Neurovascular Unit,NVU)，其特定屏障解剖结构包括：脑毛细血管紧密衔接的内皮细胞层，内皮细胞外连续的基底膜层，脑毛细血管外壁的周细胞和星形胶质细胞终足，它构成了血液与脑组织之间的屏障，对维持脑组织内环境稳定和颅内中枢神经系统(CNS)正常生理功能具有重要的意义。在脑部疾病中，脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)约占颅内肿瘤的46％，占全身恶性肿瘤的1％～3％，死亡率、复发率极高，严重危害人类健康。目前恶性胶质瘤的临床治疗仍以手术为主，放化疗为辅，因为血脑屏障的存在，使得98％的小分子和几乎全部的大分子药物无法到达颅内肿瘤组织。因此，如何突破，血脑屏障(Blood-Brain-Barrier,BBB)便成为实现神经损伤修复与抗肿瘤联合给药新策略的关键。

GM1(单唾液酸四及糖神经节苷脂)作为最重要的神经节苷脂之一，是哺乳类神经节苷脂的主要种类，在CNS灰质中含量最高。内源性GM1是神经细胞膜的主要组成成分，在神经细胞分化、再生和信号传递中起着重要作用，而大部分神经退化和损伤都伴随GM1的缺失，研究表明通过外源性补充GM1，对由缺血、缺氧、药物毒性和外伤所引起的神经损伤均具有良好的促进修复与再生作用。其有效性、高安全性和高耐受量已在脑中风、脑创伤、帕金森和其他神经退行性疾病临床治疗应用中被广泛证实。GM1是唯一可透过血脑屏障的外源性神经节苷脂，已被证明对神经细胞的分化、生长和再生起到重要的生理作用。但目前没有载药GM1胶束用于透血脑屏障颅内给药的相关文献。

因此，结合GM1的透BBB特性和神经损伤修复与高安全性，GM1将会为恶性肿瘤以及其他颅内透血脑屏障提供一种纳米药物递送系统载体材料。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种GM1及其衍生物作为一种纳米药物传递系统载体材料的新应用。利用GM1和/或其衍生物作为纳米药物传递系统载体制备的载药神经节苷脂胶束，无需引入其他载体材料、长循环修饰材料和神经修复药物便可以实现透血脑屏障进行神经损伤修复与颅内给药。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

GM1及其衍生物作为一种纳米药物传递系统载体材料的应用。

进一步，GM1的衍生物包括LIGA₂₀，LIGA₄(N-acetyl sphingosine)，PKS₃(d-eritro 1,3-dihydroxy-2-dichloroacetylamide-4-trans-octadecene)。

LIGA为GM1神经酰胺上的长链脂肪酸换成二氯乙酰后就为LIGA。

GM1类似物作为一种纳米药物传递系统载体材料的应用。所述GM1类似物包括GM1，GM2，GM3和GD1；所述GM1类似物都属于神经节苷脂，它们对脑部神经都有作用，并且都是双亲性分子，上述GM1类似物加以修饰可以透过BBB，也能作为载体应用在纳米药物传递系统载体材料中。

纳米载体材料在脑组织内不可降解积聚、或降解代谢途径不确切势必会存在引起微环境改变的风险，而脑内环境稳定性与中枢神经系统发挥正常生理功能密切相关，这就使得颅内纳米药物递送系统的载体材料选择显得尤为重要和关键。GM1结构显示其是一个双亲性分子，易通过自组装制备成100nm以下不同粒径的胶束，结合其良好的BBB特性与高安全性，GM1将会为一种恶性肿瘤以及其他颅内透血脑屏障纳米药物递送系统载体材料。

本发明的目的之二在于提供一种利用GM1和/或其衍生物作为纳米药物传递系统载体制备的载药神经节苷脂胶束。

所述纳米药物由包括颅内、中枢神经系统药物制成的给药体系。

进一步，所述颅内、中枢神经系统药物为颅内或中枢神经系统疾病用药，包括颅内抗肿瘤药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、抗神经退化性疾病药物、颅内抗血肿药物，抗血压药物。