[发明专利]左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片,使用特定结晶形式左旋羟氧吡醋胺（在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰）为活性成分，辅以精心选择的辅料，经流化床制粒，制备的崩解片可在无水的条件下( 或仅有少量水存在) 于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及左旋羟氧吡醋胺药物组合物，具体涉及一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂及其制备方法。

背景技术

羟氧吡醋胺(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺治疗血管性痴呆的主要作用机制包括：(1)通过选择性的提高大脑皮层和海马区的胆碱水平而产生乙酰胆碱激动作用；(2)能够与N-甲基-D-天冬氨酸受(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPA)作用，诱导和维持长时程增强的产生，通过参与中枢谷氨酸系统的作用提高记忆和认知能力。同时还能对抗谷氨酸过量释放所导致的神经兴奋性毒性，保护神经细胞；(3)通过改变蛋白激酶C(PKC)的活化反应进程，增加PKC活性来增强学习和记忆功能；(4)通过增加磷脂、蛋白质和RNA合成，提高培养的星形胶质细胞内ATP的量，改善大脑物质代谢和能量代谢。研究表明，其左旋体药效优于右旋体和混选体，左旋羟氧吡醋胺结构如下：

尽管左旋羟氧吡醋胺疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋羟氧吡醋胺制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。同时口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用左旋羟氧吡醋胺的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。

口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且颗粒可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。

发明内容

为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片。