[发明专利]吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及吡咯烷-2,5-二酮衍生物的制备方法。更具体地，本发明涉及制备式1所示化合物的方法、化合物和反应物。

背景技术

吡咯烷基片段(下式)是对许多不同活性靶点具有重要生物活性的药效骨架结构，并且广泛存在于在各种药物及其临床研究化合物中。氨基氧代吡咯烷是重要的结构，并且其广泛的存在药物分子中，例如镇痛药、抗病毒剂、抗抑郁药、抗细菌剂、抗炎药或抗缺血，抗肿瘤或中枢神经系统的配体。

然而，目前制备吡咯烷基化合物的方法仍有待开发。

发明内容

需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

目前，很多文献报道了用于制备氨基氧代吡咯烷物的方法，包括氨基酸的环化或三元醇和相关化合物的环化、吡咯烷酮的还原酰胺、卤化物或磺酸盐的亲核取代反应、Mitsunobu反应和SNAr反应。但是之前报道的每种合成方法都有局限性，例如还原酰胺化需要价格贵的酮和具有反应活性的胺；亲核取代反应具有低产率并且反应条件苛刻，而SNAr反应仅可能与具有良好离去基团的缺电子芳烃反应。

有鉴于此，发明人发现，以N-fused咪唑衍生物为底物，通过使用脂肪族银盐参与的氧化重排反应，实现了一系列具有生物活性的多样性官能化的3-氨基吡咯烷-2,5-二酮衍生物的合成。本发明的制备方法产率较高，且操作简便。

为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使式2所示化合物与式3所示化合物发生氧化重排反应，以便获得式1所示化合物，

其中，

R₁为C_1～12烷基、C_3～12环烷基、C_1～12杂环基、C_6～10芳基、C_1～10杂芳基、C_5～12稠合双环基、C_5～12稠合杂双环基、C_5～12螺双环基、C_5～12螺杂双环基、C_1～6羧酸酯基、C_1～6酰胺基或氰基；

R₂为H、C_1～12烷基、C_1～6酰胺基、C_3～12环烷基、C_6～10芳基或C_1～10杂芳基；

R₃为H、C_1～12烷基、C_1～6酰胺基、C_3～12环烷基、C_6～10芳基或C_1～10杂芳基；

M为金属原子，

其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基、稠合杂双环基、螺双环基、螺杂双环基、酰胺基、羧酸酯基或氰基均可任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I、-NO₂、羧基、C_1～6烷基、C_6～10芳基或C_1～6烷氧基的基团所取代，其中，所述烷氧基可任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I所取代，所述杂环基可任选地被一个或多个C_1～6烷基所取代。

发明人发现，以N-fused咪唑衍生物(式2所示化合物)为底物，通过使用脂肪族金属盐(式3所示化合物)参与的氧化重排反应，实现了一系列具有生物活性的多样性官能化的3-氨基吡咯烷-2,5-二酮衍生物(式1所示化合物)的合成。由此，根据本发明实施例的制备方法产率较高，且操作简便。

需要说明的是，本发明所使用的术语“het环”是指具有1～10个碳原子的杂环，且至少具有一个氮原子，对于其种类不做严格限定。根据本发明的实施例，所述het环具有下列之一的结构：

发明人发现，以上述结构作为杂环取代基团均能顺利进行反应，且产物的产率较高。

其中，“*”是指该N原子和C原子分别与其稠合的环的1位N原子和2位C原子共用原子。