[发明专利]一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法

说明书

本发明涉及合成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的方法。以10‑甲氧基‑20(S)‑喜树碱为原料，溶于酸溶剂中，加入氧化剂、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁在室温下完全反应得到中间体VI。中间体VI溶于DMF中并加入脱甲基化试剂，在室温下反应完全得到目标化合物，重结晶操作得到高纯度的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱。该合成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的方法，合成步骤短、收率高、操作易于控制，克服了现有技术在制备过程中工作量大的问题，降低了溶剂用量，提高了工作效率，提高了反应物的单程转化率和生成物的产率，降低了生产成本。创新性的对7‑乙基‑10‑羟基喜树碱纯化进行了考察，并取得了纯度符合医药标准的目标化合物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及适合工业化合成的7-乙基-10-羟基喜树碱的合成方法。

背景技术

喜树碱是从我国喜树的树皮中提取出来的一种抗癌药物。其主要作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，对胃肠道和头颈部癌具有较好疗效。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是喜树碱在体内的代谢产物，抑制肿瘤效果更好，同时也是抗肿瘤药物伊立替康的中间体。

7-乙基-10-羟基喜树碱在水或其它有机溶剂中的溶解性差，导致其在反应转化率和纯化方面存在显著干扰合成方法适用性的问题，目前合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法多有报道但是都没有解决转化率和简单有效纯化的问题。中国药科大学的尤启东教授和北京化工大学的贾梦秋教授分别在2001年和2005年发表过7-乙基-10-羟基喜树碱的合成文章，他们的合成方法为，以20(S)-喜树碱为原料，在酸性溶剂中加入质量分数30％双氧水、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁完全反应得到中间体Ⅰ，经氧化反应得到中间体Ⅱ，紫外光照发生自由基重排得到目标产物，但是他们得到的化合物纯度达不到医药要求，并且生产成本造价高。其合成路线如下式所示：

本发明在已有研究的基础上经过对各步反应条件的优化以及纯化过程的创新得到纯度符合医药要求的SN38，并极大的减少了溶剂用量，实现了工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述已有技术存在的SN38反应转化率和纯化方面显著干扰其合成方法适用性的不足，提供一种产品纯度符合医药要求，适于工业化生产的7-乙基-10-羟基喜树碱的合成方法。

本发明包括两个7-乙基-10-羟基喜树碱的合成路线，该合成路线是通过以下技术方案实现的：

一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其合成路线如下：

包括以下具体步骤：

(1)以10-甲氧基-20(S)-喜树碱为原料，溶于酸溶剂中，加入氧化剂、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁在室温下完全反应得到中间体VI；

(2)以中间体VI为原料，溶于DMF中并加入脱甲基化试剂，在室温下反应完全得到目标化合物；

(3)对目标化合物进行重结晶操作得到的7-乙基-10-羟基喜树碱。

其中，较优的，所述10-甲氧基-20(S)-喜树碱与丙醛的摩尔比为4：1-20:1，所述中间体VI与脱甲基化试剂的摩尔比为1:1-10:1。

以上合成路线中，所述酸溶剂为浓硫酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或几种，较好的，酸溶剂为浓硫酸或乙酸或二者混合。

所述氧化剂为过硫酸钾、质量分数30％-33％双氧水、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，较好的，氧化剂采用过硫酸钾或质量分数30％-33％双氧水或二者混合。

所述重结晶所用溶剂为过二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、甲苯中的任意一种或几种，较好的，溶剂选择二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。