[发明专利]一种吗替麦考酚酯制备方法

说明书

本发明提供一种吗替麦考酚酯的制备方法，具体步骤包括：(1)将麦考酚酸加入到甲苯和二甲苯中，升温搅拌，制得麦考酚酸混合溶液；(2)将2‑吗啉代乙醇溶解于甲苯和二甲苯中，制得的2‑吗啉代乙醇混合溶液，加入步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；(3)将反应原液升温并保温酯化，分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩反应液，加入乙酸乙酯、活性炭，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤炭脱液，滤液用弱碱液和纯化水洗涤，静置分水，保留水洗液；将步骤(5)所述水洗液浓缩，降温，搅拌结晶，乙醇洗涤，真空烘干，得吗替麦考酚酯成品。

技术领域

本发明涉及吗替麦考酚酯制备方法，特别涉及吗替麦考酚酯的合成和纯化方法。

背景技术

吗替麦考酚酯(E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯)，是麦考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基吗啉酯衍生物，为免疫抑制剂。

吗替麦考酚酯的合成方法有多条路线，大致可以分为需要催化剂和不需要催化剂两大类。需要催化剂的工艺路线如：加拿大专利CA2493508使用锌粉、锌盐和锌的氧化物等作为催化剂，WO00/34503以酶催化。需要催化剂的工艺路线不仅因添加催化剂增加了生产成本，而且增加了添加和分离催化剂的额外步骤。此外，一些催化剂如酶、维生素C等需要严格控制实验条件，不利于工业生产。

不需要催化剂的路线如：US4753935揭示了的间接酯化法，即用麦考酚酸与酰氯反应生成麦考酰氯后，再与吗啉乙醇酯化生成吗替麦考酚酯，该类方法使用的酰氯会腐蚀设备，反应过程中会产生大量的二聚杂质，收率低，目标含量偏低，并且由于铁污染导致合成得到的吗替麦考酚酯存在严重的颜色问题。

不需要催化剂的路线还有一条经典路线，US5247083描述通过在适当溶剂或溶剂混合物中共沸水分离下回流麦考酚酸和2-吗啉代乙醇制备吗替麦考酚酯，在权利要求和实施例中举出二氯甲烷、苯、二甲苯和高级烃。最适当的溶剂是甲苯、二甲苯和它们1∶1比例的混合物，为达到充分的转化率必需的长反应期，并且存在产物颜色为淡紫色结晶和产物收率不高的缺陷。为了解决产物颜色和产率的问题，中国专利ZL.02812699.8、ZL.201310228373.X和刘红等公开的文献(刘红，胥秀英，等，吗替麦考酚酸酯的合成工艺优化，重庆理工大学学报自然科学版，2014，28(1)：63-68)都采用了更换甲苯和二甲苯混合物溶剂为丁醚，并且在后期的纯化过程添加螯合剂等方法，吗替麦考酚酯的产率和颜色问题都得到了一定程度的解决，但是利用丁醚溶剂体系进行合成反应并不能充分解决颜色问题，需要添加螯合剂进行脱色处理，造成生产成本的增加，不适用于大规模生产，同时产品中可能会有螯合剂残留，有影响其产品质量的风险；并且丁醚容易产生具有爆炸性的过氧化物，考虑到安全隐患的问题，不适用于大生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的吗替麦考酚酯制备工艺，具体的包括了吗替麦考酚酯合成和纯化工艺，其技术方案如下：

一种吗替麦考酚酯的制备方法，其步骤包括：

(1)将麦考酚酸加入到甲苯和二甲苯混合溶剂中，升温搅拌，制得麦考酚酸混合溶液；

(2)将2-吗啉代乙醇溶解于甲苯和二甲苯混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；

(3)步骤(2)所述的反应原液升温至130-138℃，保温酯化60-80h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；

(4)浓缩步骤(3)所述反应液，加入乙酸乙酯、活性炭，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；

(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，滤液用弱碱液和纯化水洗涤，静置分水，保留水洗液；